Följande översikt är baserad på internetmedicins förträffliga PM av Stefan Arver men är vidareutvecklat med hjälp av den minst lika förträffliga boken ”Andrologi” (1) med samma redaktör.

Den manliga utvecklingen

Manlig könsdifferentiering

1. Den testikelbestämmande SRY-regionen på Y-kromosomen uttrycker genen SOX-9. Dessa är centrala i utvecklingen av testikeln och när de uttrycks i blivande Sartoli-celler påbörjas differentieringen av testikeln.
2. Sertolicellerna styr differentieringen av Leydingcellerna samt bildar hormonet AMH som hämmar utvecklingen av de kvinnliga inre könsorganen.
3. Leydingcellerna bildas i 8:e fosterveckan. Testosteronproduktionen från dessa är helt avgörande för differentieringen av inre och yttre genitalia och stimulerar de wolffska anlagen som blir till bitestiklar, sädesledare och sädesblåsor. Deras testosteronsekretion styrs i denna fas inte av LH utan av hCG från modern. Vid bristande prenatal testosteroneffekt (bristande produktion eller androgenreceptordefekt) ser man undermaskularisering i form av
   1. mikropenis
   2. kryptorkism
   3. hypospadi
   4. försenad pubertetsstart
   5. långsam pupertetsprogress

Minipuberteten

Vid c:a 3 månaders ålder ses testosteronnivåer med normalområdet 0,7-7,6 nM dvs nästan i nivå med den vuxna mannens. Orsaken till att androgena effekter inte ses är att målorganen saknar androgenreceptorn men möjligen är minipuberteten viktig för maskulinisering av CNS.

Adrenark

Vid 6-7 års ålder startar produktionen av binjureandrogenerna DHEA och dess sulfat DHEAS. DHEA, DHEAS och androstendion saknar egna androgena egenskaper utan behöver omvändlas till testosteron för att utöva sina androgena egenskaper. Vad som startar adrenark är ofullständigt kartlagt.

Puberteten

Innan puberteten är testosteronnivåerna i det närmaste odetekterbara (förutom under minipuberteten) med nivåer < 0,4 nM. LH-nivåerna är till skillnad från FSH odetekterbara innan puberteten. Vid omätbart FSH innan prepubertalt talar för hypogonadotrop hypogonadism.

GnRH-neuronen är inaktiva pga hämning från hypothalamus. När denna hämning släpper startar puberteten. Ett morgontestosteron på 1 nM indikerar attt en klinisk signifikant pubertet snart kommer att utvecklas (1).

Puberteten illustrerar tydligt de effekter testosteron har. Musklerna växer till (tydliggörs exempelvis av att axelkonturen blir bredare och att armmusklerna utvecklas) och mängden underhudsfett minskar. Längdtillväxten skjuter fart under en period till följd av ökade testosteron- och tillväxthormonnivåer. Huden påverkas och skäggväxten tar fart liksom annan behåring på kroppen. Samtidigt minskar hårväxten på huvudet, oftast med uttunning av hårväxten i tinningregionen (vikar utan hårväxt).

De manliga könsorganen växer till och produktionen av sperma startar. Sexualiteten med könsdrift, sexuell lust och förmåga vaknar. Testikeltillväxten beror på första hand på en könscellsproliferation för vilken en testosteronberoende mognad av Sertoli-cellen är nödvändig. Vid en testikelvolym av 4 ml har Leydigcellernas testosteronproduktion som regel nått en sådan nivå att de kroppsliga pubertetsförändringarna börja bli uppenbara och brukar därför konventionellt som definition på pubertetsstart (1) vilket vanligen inträffar vid 11,5 års ålder. Längdspurten är ofta uppenbar då testikelvolymen är 6-7 ml och tillväxthastigheten maximal vid en testikelstorlek på 11-12 ml (1).

Spermatogenesen

Normal spermatogenes förutsätter förekomst av sertoliceller och adekvat stimulering av dessa via FSH. Differentiering, utveckling och funktion i gångsystemet från testcykel till urinrör är beroende av testosteron (vilken kräver adekvat LH-stimulering av leydingceller).

Den hypotes som har mest stöd säger att androgeneffekterna medieras via androgenreceptorn i Sertoli-cellerna vilka i sin tur utöver en parakrin verkan på de mognande könscellerna, antingen via en direkt membranpåverkan eller med hjälp av andra faktorer som frisätts från Sertolicellerna.

Etiologi

Delas in i sekundär (hypofysär) och primär genes. Över livet sker en successiv nedgång av testosteron, sk pappopaus parallellt med ökad sjuklighet och medicinering. Den friska medicinfria mannens testosteronnivåer anses vara konstanta över livet (1). Förekomst av diverse kroniska sjukdomar kan skynda på förloppet och öka risken för sekundär testosteronsvikt. Såväl påverkan på testiklarna som hypofysen kan bidra till detta och inte sällan ses blandformer.

Primär hypogonadism (lågt testosteron, högt LH)

• Klinefelters syndrom
• Medfödd anorki

Sekundär hypogonadism

• Hypofysär svikt

Icke-klassisk hypogonadism

• HIV-infektion
• Moderat-svår KOL
• Osteoporos/lågenergifrakturer
• Avancerad njursjukdom
• Typ 2-diabetes
• Viss läkemedelsbehandling (glukokortikoider, ketokonazol, opiater)

Symptom

Symptom och fynd vid hypogonadism beror i viss mån på när i könsutvecklingen bakomliggande sjukdom inträffar.Vid bristande prenatal testosteroneffekt (bristande produktion eller androgenreceptordefekt) ser man undermaskularisering med mikrobens, kryptorkism, hypospadi, försenad pubertetsstart och långsam pupertetsprogress.

Vid sjukdomsdebut efter puberteten blir könsutvecklingen normal men övriga hypogonada symptom uppträder i varierande omfattning:

Symtom med stark koppling till hypogonadism

• Minskad eller avsaknad av sexuell lust
• Minskad förekomst av spontana erektioner
• Brösttillväxt (gynekomasti)
• Minskad sekundär behåring och minskat behov av rakning
• Mycket små och krympande testiklar (volym < 5mL)
• Nedsatt fertilitet
• Minskad kroppslängd och frakturer vid mindre trauma (osteoporos)
• Minskad muskelmassa och muskelstyrka
• Blodvallningar och svettningar

Symtom som kan vara relaterade till hypogonadism

• Minskad energi, motivation, initiativförmåga, ökad aggressivitet (irritabilitet)
• Nedstämdhet, depression
• Försämrad koncentrationsförmåga och sämre minne
• Sömnstörningar, ökat sömnbehov
• Mild normokrom, normocytär anemi (inom normalområdet för kvinnor)
• Ökad uppbyggnad av subkutant och intraabdominellt fett
• Minskad arbetskapacitet psykiskt och fysiskt

Utredning

Status

Notera sekundära könskaraktäristika, undersök yttre genitalia och synfält samt prostata inför eventuell behandling.

Testikelstorleken undersöks. En testikelvolym > 4 ml är det första tecknet på begynnande pubertet och och testikelvolym < 4 ml talar i princip för att mannen aldrig pubertet (eller är under behandling).

Normalt har den vuxne mannen en genomsnittlig testikelvolym av 17-30 ml. Det vanligaste misstaget vid undersökning är att överskatta testikelvolymen, Vid undersökning med ultraljud ses betydligt mindre volymer.

Kemlab

Följande prov ingår i utredningen:

• S-testosteron
• S-SHBG (SexHormonBindande Globulin)
• S-LH (ev FSH)
• Prolaktin
• Hb
• S-PSA (särskilt män >45 år)
• Spermaprov (bör erbjudas inför testosteronbehandling hos män < 55 år eftersom detta är åldersgränsen för assisterad befruktning).

Provet tas på morgonen kl 7-10 efter en normal nattvila.

Tolkningen av testosteronvärdet kan vara svår. Det finns ingen exakt gräns för vad som är normalt och laboratoriell analys av s-testosteron är endast vägledande. Vägleds av följande:

I undantagsfall, när nivåerna av SHBG är extremt låga eller höga, kan man dock behöva komplettera bedömningen med att beräkna den biologiskt tillgängliga mängden testosteron (endast fritt och löst bundet).

När testosteronbristen är fastslagen bör man fundera kring genesen, se ovan.

• Om testosteron är lågt och LH är inom normalområdet eller därunder föreligger en sekundär hypogonadism där hypofys och hypothalamus inte svarar med kompensatoriskt ökad stimulering. Orsaken kan vara pappopaus, ev påverkad av andra faktorer enligt ovan.
• Vid mycket låga LH-nivåer finns anledning att fundera kring hypofyssvikt och eventuellt komplettera utredningen med mätning av övriga hypofyshormoner (prolaktin, FSH, TSH/T4. Ev även GH/IGF-1 och ACTH/Kortison). I dessa fall kan en MRT av hypofys och hypothalamus vara indicerad för att utesluta förekomst av hypofystumör.
• Om testosteron är lågt och LH högt föreligger en primär hypogonadism. Detta innebär att testiklarna inte förmår att producera tillräckligt med testosteron. Den vanligaste orsaken till detta är Klinefelters syndrom (förekomst av en övertalig X-kromosom). Detta undersöks med kromosomanalys.

Diagnos

Låga nivåer av testosteron samt symptom på brist.

Diagnosen bör nivåbestämmas enligt ovan.

Behandling

Kontraindikationer

Före insättande av testosteronbehandling skall prostata undersökas medelst palpation och mätning av PSA-värden, då prostatacancer är en absolut kontraindikation mot behandling.

Brösten bör undersökas (bröstcancer är en kontraindikation).

Höga Hb-värden med EVF >53% utgör en relativ kontraindikation och bör utredas och behandlas innan testosteronbehandling startas. Kontrollera om patienten har sömnapnésyndrom eller annan orsak till hypoxi.

Män med hjärtsvikt bör ha stabil hjärtsviktsbehandling innan testosteronbehandling inleds. I sällsynta fall kan nämligen ökad vätskeretention förekomma vid behandling.

Behandlingsalternativ

Testosteron kan administreras i form av: 

• depåinjektioner
• gel
• buccala preparat

Målsättningen med behandling är att uppnå testosteronnivåer i mitten av referensområdet (20 nmol/L) och normalisering av testosteronberoende funktioner.

Vid injektionsbehandling kan nivåerna utvärderas efter tre injektioner, vid transdermal eller buccal behandling en till två veckor efter behandlingsstart.

Innan behandlingsstart rekommenderas spermaprov hos män i fertil ålder för att utifrån det bedöma sannolikheten för inducerad fertilitet.

I Sverige finns följande preparat registrerade:

Intramuskulär behandling

Nebido 1000 mg depåinjektion.

• De två första injektionerna ges med 6 veckors mellanrum, därefter är standarddoseringen en injektion var 12:e vecka. Dosjustering görs genom ändring av injektionsintervallet. Vid slutat av doseringintervallet bör S-testosteron ligga mellan 10-17 nmol/L. Vid högre nivåer ökas dointervallet, vid lägre nivåer läggs injektionerna tätare. Intervallet kan variera mellan var 8:e till var 14:vecka.
• Kontrollera testosteronnivåerna före administrering av den fjärde injektionen. Vid fortsatt behandling kan S-testosteron kontrolleras varje till vartannat år.
• Vid översättning från Tostrex till Nebido slutar pat med Tostrex samma dag som Nebido sätts in, vilket sker enligt ovanstående schema.

Transdermala geler

Transdermala geler appliceras på ren, torr hud på armar, buk, skuldror eller lår. Gelen appliceras på morgonen efter eventuell duschning.

• Testogel 1%, 50-100 mg/dag, motsvarande 1-2 doskuddar
• Tostrex 2% gel. Startdos: 6 pumpningar gel = 3 g/dag. Dosjustering efter ca 2 veckors behandling.
• Testim 1% gel 50-100 mg/dag.

Buccal behandling

Striant 30 mg appliceras under överläppen två gånger dagligen. Behandlingskontroll efter 1-2 v. Prov tas efter applicering av en ny dos Striant.

Kontroller

Hos män med osteoporos bör benmineralstatus följas vartannat år.

ICD-10

Testikulär hypofunktion E29.1 
Hypopituitarism E23.0

Referens

1. Arver et al: Andrologi. 2017.