Den vanligaste orsaken till kliniskt kortisolöverskott är behandling med glukokortikoider, enstaka gånger via ökad resorption av lokalt använda glukokortikoider eller som ett factitiatillstånd.

Hyperkortisolism vid det egentliga Cushingsyndromet kan vara ACTH-beroende eller ACTH-oberoende.

 

Etiologi

 

ACTH-beroende (90%)

1. Morbus Cushing. ACTH-producerande hypofysadenom. Vanligast (vuxna 80%, barn 40%)
2. Ektopisk ACTH/CRH-produktion (vuxna 5%).
   • Från carcinoid belägen i lunga, tymus eller pankreas.
   • Från småcellig lungcancer/oatcellcancer
   • I övrigt finns en stor mängd lokalisationer för ektopisk ACTH-produktion inklusive pankreas, binjurar (feokromocytom), tyreoidea (medullär tyreoideacancer), ovarier, prostata, bröst och annat.

 

Icke-ACTH-beroende (10%)

1. Kortisolproducerande binjurebarktumörer (vuxna 15%, barn 60%)
   • Benigna adenom i binjurebark (vanligast av de två)
   • Binjurebarkcancer
2. Ovanliga former inkluderar
   • Primär pigmenterad nodulär binjuresjukdom
   • Massiv makronodulär binjuresjukdom inklusive makronodulär binjuresjukdom orsakat av ektopiska receptorer i binjurarna i första hand för GIP som ger en födoämnesassocierad Cushingbild.

 

Symptom

 

De mest sensitiva och tidiga tecknen på Cushingsyndrom är ansiktsrundningen, den fjuniga behåringen i ansiktet, den allmänna plufsigheten beroende på vätskeretentionstendens i kombination med fettansättningen centralt på kroppen och supraklavikulärt.

 

1. Centripetal fetma. Fettackumulationen kan förutom centralt även finnas supraklavikulärt, retroorbitalt (med exoftalmus som följd), i ansiktet, ”månansikte” och dorsocervikalt, ”buffalo hump”.
2. Pletora (ökad ansiktsfärg).
3. Hirsutism
4. Akne
5. Blåmärken associerat med förlust av subkutan vävnad. Patienten får ofta blåmärken efter minimalt trauma. Man ser även hudatrofi med tunn hud typiskt över handryggen.
6. Abdominella striae. Typiska rödvioletta striae i huden ses framför allt hos yngre patienter. Dessa striae är oftast bredare än de vita/ljusröda striae som kan ses i samband med graviditet eller snabb viktuppgång
7. Muskelsvaghet. Typiskt lokaliserat proximalt i armar och lår. Kan yttra sig i svårigheter att gå i trapp eller stiga upp från stol.
8. Osteoporos
9. Hypertoni
10. Menstruationsstörningar
11. Impotens
12. Glukosintolerans (eventuellt diabetes mellitus)
13. Psykiska besvär. Mycket vanligt och förmodligen underskattat. Inkluderar förändringar i sinnesstämning och kognitiva störningar. Djupa depressioner förekommer.

 

Diffdiagnoser

 

Lätt till måttligt ökade kortisolnivåer kan ses vid ”pseudocushingsyndrom”.

Tillstånd som kan ha vissa delar av Cushingsyndromet

• Graviditet
• Depression och andra psykiatriska sjukdomar
• Alkoholberoende
• Kortisolresistens
• Morbid obesitas
• Dåligt kontrollerad diabetes mellitus
• Psykisk stress

Tillstånd som vanligen inte har några delar av Cushingsyndromet

• Stress (sjukhusvistelse, kirurgi, smärta)
• Malnutrition, anorexia neurosa
• Svår kronisk sjukdom
• Hypothalamisk amennoré
• CBG-stegring (påverkan endast S-kortisol, ej salivkortisol eller dygnssamling).

 

Utredning

 

Har patiente Cushings syndrom?

1. Som screeningtest rekommenderas någon av följande (2):
   1. dU-Kortisol. Minst 2 dygnsmängder urin bör tas bland annat beroende på ibland cyklisk aktivitet i de ACTH/kortisolbildande tumörerna. Typiskt är kortisolnivåerna klart förhöjda i urinen, ofta över 1000 nmol/dygn.
      • Kan var svårtolkat vid svår njursvikt.
      • Kan vara för okänsligt vid mild Cushing (ex vid incidentalom).
   2. Dexametasontest 1 mg finns beskrivet i PM för Kemlab. S-kortisol < 50 nmol/l talar starkt emot hyperkortisolism. Vid lågdos hämmas ej kortisolproduktionen vid Cushings sjukdom (ACTH-producerande hypofysadenom). Vid högdos dexametasontest hämmas ACTH- och Kortisolproduktionen vid Cushings sjukdom. Detta beror på att tumörcellerna i hypofysen är såpass diffrentierade att de svarar på högdos dexametason men inte lågdos.
      • Rekommenderas ej om patienten behandlas med mediciner som påverkar nedbrytningen av dexametason (vissa antiepileptika såsom karbamazepin och fenofibrat).
      • Rekommenderas ej vid östrogenbehandling eller vid graviditet (risk för falskt positivt svar pga höga CBG-nivåer).
      • Rekommenderas ej heller vid misstanke om cyklisk Cushing pga risk för falskt negativt resultat.
   3. Salivkortisol kl 23:00. 2 st prover bör kontrolleras. Påverkas ej av CBG-nivåerna men provtagningsförfarandet kan vara krångligt.

Vid positivt screeningtest trots avsaknad av felkällor görs en eller båda av de andra, beakta felkällor. Vid fortsatta svårigheter att säkerställa diagnosen kan följande provtagningar användas:

1. 2 mg Dexametasonhämningstestet av somliga, ibland förstärkt med CRH.
2. Ett alternativ till salivkortisol kan vara en kortisolkurva inkl nattvärden där låga värden (< 50 nmol/l, specificitet dock endast 20%, < 140 nmol/l, specificitet 87%) kl 23 (sovande, provet måste tas inom 10-15 min efter pat vaknar) och tydlig dynamik talar emot Cushings syndrom. I en population med hög sannolikhet för Cushing ökar sovande värden > 50 nmol/l eller vakna värden > 207 nmol/l sannolikheten för Cushing. I en lågriskpopulation kan sovande värden < 50 nmol/l användas för att utesluta sjukdom. Enligt andra författare anses värde > 200 mol/l tala för Cushings syndrom (3).

 

Vid säkerställt Cushings syndrom görs nivådiagnostik

1. Kontroll av ACTH (minst 2 värden! mycket låga värden kan vid enstaka tillfällen påträffas trots Mb Cushing)
   1. Supprimerade värden (< 1 pmol/l) talar för binjureorsakad Cushing (överväg makronodulär hyperplasi). Nästa steg blir DT binjurar.
   2. Normala eller höga värden talar för hypofysär Cushing eller ektopisk Cushing.Förslag till hur man skiljer dessa enl Williams (3):
      1. MRT hypofys med påvisbart adenom talar för Mb Cushing. 
      2. Högdos dexametasonhämningstest (2 mg var 6:e tim i 48 tim) med en 50% kortisolsuppression talar för Mb Cushing (3). Om lågdos dexametasonhämningstest redan påvisat en 50% minskning av S-kortisol tillför inte högdostestet någonting (3).
      3. CRH-stimuleringstest med > 50% ökning av S-kortisol och en ökning av ACTH > 100% talar för Mb Cushing (utesluter i stort sett ektopisk ACTH-produktion). 10% av patienterna med Mb Cushing svarar inte på CRH.
      4. Normalt kalium och bikarbonat talar för Mb Cushing. Hypokalemisk alkalos förkommer i 95% av fallen av ektopisk ACTH-produktion men i mindre än 10% av fallen med Mb Cushing (3).
   3. Vid inkonklusiv bild trots ovanstående görs Sinus petrosus-kateterierisering.
   4. Vid misstänkt ektopisk ACTH-produktion görs i första hand DT-thorax/buk. Vid negativ DT kan octreotid-scint ibland avslöja tumören.

Diagnos

 

Biokemisk enligt ovan.

 

Behandling

 

Nedanstående avser behandling av binjuretumör och allmän hantering. För centralt cushings syndrom (Mb Cushing) se särskilt PM.

 

Kurativ terapi

I första hand avlägsnas ACTH/kortisolproducerande tumör. Om binjuretumören är < 4 cm stor är den oftast benign.

Efter kirurgi kan det ta månader (vanligen minst 6 mån) till år innan den andra binjuren hämtar sig (ibland aldrig). Substituten med hydrokortison bör ges (15-20 mg/dag) tills den endogena produktionen är säkerställd. En strategi är att mäta S-kortisol kl 08:00 med 3-månadersintervall. Så länge värdet är < 2oo mol/l bör substituten fortgå. Vid värden > 500 mol/l kan substitutionen trappas ut och vid värden 200-500 mol/l kan det vara aktuellt med ITT.

 

Farmakologisk terapi

Metyrapone eller Ketokonazol kan ges symptomatisk inför operation eller som behandling om inte annan är möjlig.

• Metyrapone (Metopirone 250 mg) inhiberar 11B-hydroxylas. Dosbehovet avgörs av S-kortisol och dU-kortisol-mätningar. Målen är att S-kortisol skall ligga kring 300 mol/l under dagen eller urinsamlingar med normalt resultat (3). Doser från 250 mg x 2 till 1,5 g x 4 kan behövas (3). Högst doser behövs vid ektopisk ACTH-produktion och lägst dosen behövs vid binjureadenom. Illamående är en vanlig biverkan och kan minskas (om den inte beror på kortisolsvikt) med att man tar tabletten tillsammans med mjölk.
• Ketokonazol (200 mg) blockerar ett flertal enzym i steroidsyntesen. För adekvat effekt krävs vanligen doser från 400 till 1600 mg dagligen (3). Man ser ofta påverkan på leverenzymerna men så länge dessa inte är högre än 3 ggr över övre referensområdet kan behandlingen fortgå.
• Mitotane (Lysodren 500 mg) är en adrenolytisk medicin som orsakar binjureatrofi och neuroser. Pga sin toxicitet används den framför allt vid binjurecancer. Doser upp till 5 g/dag kan behöva användas (3). Eftersom den även påverkar produktionen av mineralokortikoid kan såväl Florinef som Hydrokortison behöva ges. Vanliga biverkningar är trötthet, hudutslag, neurotoxicitet och GI-biverkningar.
• Mifepristone (Mifegyn 200 mg) är en glukokortikoidreceptorantagonist som kan förbättra diabetesläget vid Cushings syndrom (3). Däremot kan man inte monitorers patienterna biokemiskt under behandling.

 

Övrig terapi

Bilateral adrenalektomi kan bli nödvändig för att undvika livshotande komplikationer innan bakomliggande tumör identifierats vid ektopisk ACTH-produktion.  

 

Patienter med endogen kortisolöverproduktion har hög risk för osteoporos och benspecifik behandling kan övervägas.

 

Referenser

 

1. Fureman H, Undervisning, G. Norrman, Editor. 2009: Östersund.
2. Endocrine Society: The diagnosis of Cushings Syndrome. 2008.
3. Melmed: Williams Endocrinology. 2015.