Skiljer sig från SIADH främst genom det låga centrala ventrycket, som är normalt vid SIADH. Uppträder vid hjärnlesioner av olika slag, skallskador, SAH, ingrepp mot aneurysm och hjärntumörer. Ses således i stort sett uteslutande på neurokirurgiska avdelningar.

Trots låg serumosmolalitet(< 270 mosm/kg) är ADH detekterbart i plasma, sannolikt beroende på att ADH-sekretionen stimuleras av annat än osmolalitet, vilket leder till en inte maximalt utspädd urin (1).

Etiologi

1. CNS-sjukdom (trauma, infektioner, kärlsjukdoamr, förhöjt tryck, tumörer, MS).
2. Farmaka (SSRI, karbamazepin, neuroleptika, fentiazinderivat, tricykliska antidepressiva, klorpropamid, lofibrat, cyklofosmadi, vinkristin, NSAID, oxytocin, opioider, narkotika, ADH).
3. Lungsjukdom (infektioner, tumörer, astma, cystisk fibros).
4. Malignitet (med eller utan ektopisk produktion av ADH) i bronk, lunga, duodenum, pankreas, urinvägar, prostata, endometrium, tymus, lymfom och sarkom.
5. Övergående (Smärta, stress, illamående, generell anestesi, hård träning).
6. Övrigt (Akut intermittent porfyri, HIV, ärftlig vasopressin V2-receptormutation, idiopatisk).

Utredning

Var god se kapitlet hyponatremi i PM för Kemlab.

Vid säkerställd SIADH beställs lungröntgen för att utesluta tumör.

Diagnos

• P-Osm < 270 mosm/kg.
• U-Osm > 100 mosm/kg.
• Patienten är klinisk normovolem.
• U-Na > 40 mmol/l hos patient med normalt salt- och vattenintag.
• P-ADH förhöjt i relation till P-Osm.
• Kortisolsvikt och uttalad hypotyreos skall vara uteslutna.

Behandling

Vid lindrig SIADH sätts patienten på vätskerestriktion, 1000 ml/dygn. Om inte detta hjälper prövas Inj Furosemid 10 mg/ml, 2-4 ml iv var 4:e tim. Natriumförlusterna som uppkommer vid denna behandling bör kompenseras genom att patienten äter extrasaltad mat eller får infusion av fysiologisk NaCl-lösning.

Referenser

1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.

MEN 1

MEN 2A

Orsakas av mutation på proto-onkogenen RET på kromosom 10, vanligen i kodon 634. Världens största kända familj har ursprung i Småland.  

Symptom          

Endokrina manifestationer

1. Medullär thyroideacancer (95%)
2. Feokromocytom (50%)
3. Primär hyperparatyroidism

Diagnos             

Gentest. 2 positiva prov krävs för säker diagnos. Vid känd diagnos i familjen rekommenderas gentest vid 5 års ålder.

Behandling      

Total thyroidektomi rekommenderas profylaktiskt pga den höga risken för tumörutveckling (95%). De som inte vill opereras följs med pentagastrinstimulerad kalcitoninfrisättning minst en gång per år.

Hos individer som är anlagsbärare eller som har manifest MEN 2A eller 2B bör urinkatekolaminer analyseras årligen.

MEN 2B      

Orsakas av mutation proto-onkogenen RET på kromosom 10, företrädelsevis i exon 16, kodon 918.

Symptom          

Endokrina manifestationer

1. Medullär thyroideacancer
2. Feokromocytom
3. Ganglioneurom

Icke-endokrina manifestationer

1. Marfanoida drag

Diagnos och behandling avseende medullär thyroideacancer och feokromocytom är den samma som vid MEN 2A, se ovan.

Lokala rutiner Jönköping

Patienter aktuella för MEN-screening utreds inte lokalt utan remiss skickas till Labpatologi Cytologi genetik, klinisk genetisk regionmottagning, Linköping. Under fråga skrivs MEN-utredning. Specialistvårdsremiss bifogas på sedvanligt sätt.

Förekommer hos c:a 50% av patienterna med Mb Addison.

APS I

Autoimmun autosomalt recessiv systemsjukdom med monogen bakgrund, defekten är belägen på den sk AIRE-genen. Denna anses ha med sorteringen av T-celler i thymus att göra och vid defekt gen tillåts sannolikt endoaktiva T-celler att läcka ut i systemet (2). Tillhör det finska sjukdomsarvet.

Symptom

Vanligen kommer manifestationer av sjukdomen tidigt med mucocutan candiasis, hypoparatyroidism och Addison från barndomen. Sällsynt med debut i vuxen ålder.

Endokrina manifestationer

1. Mb Addison
2. Hypoparatyeoidism
3. Hypotyreos
4. Gonadinsufficiens
5. Diabetes mellitus typ I
6. Atrofisk gastrit (parietalcellsatrofi)

Icke-endokrina manifestationer

1. Kronisk mukokutan candidainfektion
2. Alopeci
3. Kronisk aktiv hepatit (KAH)
4. Malabsorbtion
5. Periodisk hypokalemi
6. Vitiligo (20%)
7. Keratopati
8. Emaljdefekter
9. Trumhinneförkalkningar
10. Nageldystrofi
11. Hypertoni

Diagnos

Antikroppsanalys är ett sätt att sätta diagnosen. Antikroppar mot omega-interferon är starkt kopplade till APS I, nästan alla patienter har dem och i stort sett inga har. Kan skickas för analys till Bergen (2). Mutationsanalys är värdefull när antikroppar helt saknas och misstanken om APS I är starkt.

APS II

Autosomalt dominant ärftlig åkomma med inkomplett penetrans. HLA-association (2). Patienter med trisomi 21 har ökad risk.

Symptom

Endokrina manifestationer

1. Mb Addison (40%)
2. Autoimmun sköldkörtelsjukdom (70%)
3. Diabetes mellitus typ I (40%)
4. Autoimmun gastrit (10%)
5. Gonadsvikt (5%)

Icke-endokrina manifestationer

1. Vitiligo (5%)
2. Alopeci (1%)

Diagnos

Om förekomst av 2 av de ovanstående tillstånden kan man sätta diagnosen APS II.

Referenser

1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
2. Karlsson A, Aktuellt om autoimmun sjukdom och autoimmunitet, G. Norrman, Editor. 2009: Gävle.

Heterogent sjukdomstillstånd som orsakas av defekter i parathormonreceptorfunktionen. Klassificeras som typ 1A om nedsatt Gs-aktivitet och typ 1B om normal Gs-aktivitet. Om avsaknad av hypokalcemi men övriga karaktäristika såsom typ 1A kallas tillståndet pseudopseudohypoparatyroidism. 

Symptom          

Uppstår vanlig pga hypokalcemi.

Typ 1A (Albrights hereditära osteodystrofi) har vanligen retarderad mental utveckling, kortvuxenhet, runt ansikte, kort nacke, obesitas, korrta metakarpal- och metatarsalben samt subkutana förkalkningar. Inte sällan föreligger också resistens mot andra hormoner och levaxinsubstitution kan behövas. 

Kemlab             

Kännetecknas av förhöjt PTH, hypokalcemi, hyperfosfatemi samt lågt till normal nivå av 1,25-dihydroxivitamin D.

Diagnos             

Biokemisk.

Behandling      

I den akuta situationen ges kalicum intravenöst eller peroralt i adekvat mängd. Underhållsbehandlingen består i aktivt vitamin D (1,25-dihydroxivitamin D, Rocatrol®) eller ännu hellre 1-hydroxivitamin D, Etalpha®.

Ökad risk finns för nefrokalcinos, förkalkningar i basala ganglier och grå starr. 

Behandling      

Vid iatrogen hypopara är K Etalpha drug of choice enl Eriksson. Börja med K Etalpha 0,25 µg, 1 x 1. Justera behandlingen efter kalciumvärde (kan behöva ökas till 1 x 3). Kontrollera S-Ca efter 2 v med utglesad provtagning däreftr. Korrigerat kalcium bör ligga i området 2,0-2,20 mmol/l och kalciumjon kring 1,05 för att undvika nefrokalcinos. Magnesiumtillskott (T Emgesan 250 mg, 1 x 2) rekommenderas. 

Kontrollera urinkalk någon gång och kanske UL njurar, leta kalk. 

ICD-10

Divertikel i tjocktarmen med perforation och abscess K57.2

Divertikel i tjocktarmen utan perforation eller abscess K57.3

Med divertikulit menas inflammation som utgår från en eller flera divertiklar i tarmen. Vanligen uppstår diveriklar (fickbildningar, divertikulos) i kolon, oftast sigmoideum. Av denna anledning används därför ibland beteckningen sigmoidit.

Divertikelbildning anses bero på en tryckökning i tarmen som får tarmväggen att ge efter, ofta där ett blodkärl penetrerar. Det kan finnas ett samband mellan fiberfattig kost och divertikelbildning, men detta är inte säkerställt.

Inflammation kan uppstå när tarminnehåll stagnerar i divertikeln. Inflammationen sprider sig därefter till partier av omgivande tarmvägg och kan orsaka perforation och/eller blödning.

Symptom

Eventuellt tidigare kända divertiklar, tidigare divertikulit.

Nedsatt välbefinnande. Viss allmänpåverkan.

Smärta vänster fossa

Blod per rectum.

Feber är närmast obligat, men kan utebli vid sepsis eller steroidbehandling.

Vid perforation ordentlig allmänpåverkan, peritonit och ev septisk chock.

Utredning

Temp, U-sticka, Gravtest

Hb, V­, CRP­, Na, K, Krea

CT-buk    (bäst på perforation, bekräftar diagnos, hittar abcess, diffdiagnos?)

BÖS     (vid perforationsmisstanke)

Diagnos

Klinisk

Diff.diagnos

Appendicit / Koloncancer med hotande eller manifest perforation / Uretärsten

Gynekologisk åkomma: Ovarialcysta med komplikation / Salpingit / Endometrit

Behandling

Opåverkad patient (CRP < 100, ej feber, V < 10)

Hemgång, lägg in om förstagångs.

Skonkost

T. Doxyferm 100 mg, 2×1 första dygnet, därefter 1×1, 15 st

Uppföljning inom några dagar.

Vid utebliven effekt ges tillägg med T. Flagyl 400 mg 1×3

Påverkad patient

Inlägges fastande

Vätska (Rehydrex)

Smärtstillande     Ketogan.

Antibiotika:          Inj Doxyferm 200 mg första dygnet, därefter 100 mg. eller

Inj Zinacef 1.5 g x3 + Inj Flagyl 1.5 g eller

Inj Tienam 0.5 g x 3.

Bytes därefter till peroral AB inför hemgång.

T. Ciproxin 500 mg, 1×2

T. Flagyl 400 mg 1×3

Opertion (Perforation eller försämrat status)

Cancermisstanke è Opertion i embyronala skikt enligt cancerkirurgisk praxis.

Ej perforation / Avkapslad perforation è OP med primäranastomos.

Perforation / Dåliga förhållanden è Stomi (glöm ej informera innan OP). Rekonstruktion i lugnare skede.

Uppföljning

Antbiotika 7 dgr, ev någon enstaka dags sjukskrivning.

T. Ciproxin 500 mg, 1×2

T. Flagyl 400 mg 1×3

Colonrtg + Rectoskopi alt Koloskopi. (Håller 2 år, 5 år?).

Ev nedläggning av stomi (3 mån)

Ev elektiv sigmoideum-resection vid återkommande besvär (≥ 2 divertikuliter efter diskussion med patienten).

Man brukar rekommendera fiberrik kost + bulkmedel.

Symptom

Blödning, slem per rectum. Ändrade avföringsvanor.

Utredning

Klinisk US, PR

Rectoskopi

Colonrtg eller Coloskopi

Diagnos

Endoskopi + PAD

Behandling

Extirpation via endoskop.

Ev. operation vid mycket stora polyper.

Uppföljning

Koloskopi vart 5:e år till 75 års ålder

Om FAP

Total colectomi med iliorectal anastomos.

Rectoskopoi 1 ggr / 6 mån

OGD vartannat år

Colorektal cancer är efter prostata- och bröstcancer den vanligaste cancerformen i Sverige. 2002 registrerades totalt 5 468 nya fall, vilket utgör knappt 12% av all cancer. Mellan ca 70 – 90 % av colorectala cancrar har sitt ursprung i benigna, adenomatösa polyper. Ungefär två tredjedelar av tumörerna uppstår i kolon, medan en tredjedel kommer i rektum.

Etiologi

Inflammatoriska tarmsjukdomar och familjära adenomatösa polypossjukdomar leder till mycket hög risk för individen och utgör ca 20 % av den totala incidensen.

Fett och kött ökar risken medan hög fysisk aktivitet, fibrer från grönsaker och kanske också frukt, östrogener samt ev NSAID minskar risken.

Klinik

I tidigt skede är sjukdomen ofta asymtomatisk.

I högercolon saknas ofta tarmsymptom. Ibland förekommer malignitetssymptom.

• Anemi
• Viktnedgång
• Nedsatt allmäntillstånd

Ivänstercolon dominerar tarmsymptom.

• Ändrade avföringsvanor såsom förstoppning omväxlande med diarré.
• Blod och slem i avföringen
• Smärtor
• Colonileus

Vid rektumcancrar är trängningar till avföring med blod och slem vanligt.

Nydebuterat ljumskbråck, appendicit hos äldre patient och nydebuterade hemorrhoider kan bero på colonmalignitet och bör föranleda utredning.

Utredning

Hereditet?

Hb, V, CRP, Na, K, Krea, Leverstatus

Koag-stat, CEA?

Klinisk US, PR

Rectoskopi

Coloskopi (+Px) (eller Colonrtg)

Preoperativ utredning

Rtg Pulm

CT-buk eller UL-buk (?)

MRI med endorektal används vid rektalcancer

CT-PET-scan, (under utvärdering)

Carcino Embryonic Antigen (CEA)

Kan tas preoperativt (högnivå vid högt differentierad coloncancer)

Kan följas postoperativt för att upptäcka recidiv

Kan följas för att se ev. svar på annan terapi

Dukes klassifikation

Stage               Characteristics

Dukes A            Carcinoma in situ (T1, N0, M0)

Dukes B            Cancer in i muscularis (B1), in i eller igenom serosa (B2)

Dukes C            Cancer i regionala lymfkörtlar (T1-4, N1, M0)

Dukes D            Modifierad klassifikation; cancer som har metastaserat (T1-4, N1-3, M1)

Diagnos

Rtg + PAD

Diff.diagnos

Inflammatorisk tarmsjukdom, Colon irritabile

Handläggning

Viktigare med snabb operation än snabb diagnos. Informera om ev stomi innan OP!

Dukes A + B

Operation.

Polypektomi.

Loopiliostomi 3-6 mån

Hartman (om ileusdebut). Transversostomi, 3 mån senare canceroperation i lugnt skede. Därefter nedläggning av stomi.

Dukes C + unga B. Neoadjuvant cytostatika + Operation + Postoperativ cytostatika

Dukes D. Operation + ev metastasoperation + FLV

Compdo (irinotekan) + FLV

Olaliplatin + FLV

Ev strålbehandling

Högersidig koloncancer (caekum, ascendens, höger flexur)

Högersidig hemikolektomi

Ileocolica ligeras vid avgången från a. mesenterica superior och a. colika dextra, eller a. colika media

Anastomos utföres med handsydd teknik eller stapler.

Cancer i kolon transversum

Resektion av transversum (ev utvidgad med högersidig eller vänstersidig hemikolektomi)

A. colika media ligeras centralt.

Cancer i kolon descendens

Vänstersidig hemikolektomi

A. mesenterica inferior delas centralt vid aorta och

Anastomos mellan transversum och övre rektum utförs.

Sigmoideumcancer

Kan opereras med vänstersidig hemikolektomi på samma sätt som ovan.

Vid låg sigmoideumcancer måste dock hög främre resektion av rektum med delning av a. rectalis superior läggas till för att få tillräcklig distal marginal och lymfbaneutrymning.

Akut kirurgi

Akut kirurgi p g a koloncancer betingas oftast av obstruktion eller perforation.

De kirurgiska principerna för akutoperation är desamma som i den elektiva situationen.

När det gäller vänstersidig cancer kan ibland, särskilt vid spridd peritonit, en operation med tillfällig stomi bli nödvändig.

Palliativ kirurgi

Primärtumör kan avlägsnas

Stenoserat segment kan  förbikopplas med en inre shunt, alternativt kan en stomi läggas fram.

Laparoskopisk kirurgi

Laparoskopisk kirurgi används på flera håll med goda resultat, men har ännu inte slagit igenom i stor skala då den är resurskrävande, särskilt initialt, och fördelarna hittills har varit begränsade till framför allt färre ärr- och bukväggsproblem.

Rektalcancer

Total mesorektal excision (TME),

Med äldre operationsteknik låg ofta lokalrecidivrisken kring 20 – 30 % med enbart kirurgi medan man med enbart TME kan komma under 10 % och i vissa material under 5 %.

Uppföljning

Coloskopi för ”clean colon” om ileus eller strikurerande cancer (6 mån).

Coloskopi vart 5:e år till 75 års ålder.

Utredning

CT-buk

Behandling

< 3 cm           Antibiotika

> 3 cm           Dränage + Antibiotika

Utbredd abcess, multipla pusansamlingar: OP

Uppföljning

Colon-us, CT eller UL om ej gjort tidigare.

ICD-10

Akut appendicit med allmän peritonit K35.0

Akut appendicit med allmän peritonealabcess K35.1

Akut appendicit, ospecificerad K35.9

Annan appendicit K36.9

Icke specificerad appendicit K37.9

Appendectomi JEA00

Laparoskopisk appendektomi JEA01

Appendectomi med dränage JEA10

Under sin livstid kommer ca 7% att drabbas. Högsta incidensen är mellan 10 och 25 års ålder, men alla åldrar kan drabbas. Etiologin är oklar och sannolikt multifaktoriell: 1) Obstruktion ses enbart hos en tredjedel. 2) Direkt trauma. 3) Infektiös genes.

Symptom

Buksmärta hö fossa. Smärtvandring. Kontinuerlig smärta, accentueras vid rörelse. Illamånde / kräkningar.

Trötthet, sjukdomskänsla. Buksmärtans duration < 72 tim (om längre anamnes är diagnosen oftast ej app). Söker

inom 12-24 tim efter debut.

Eventuellt förstoppning, diarré, dysuri, hematuri, testikelsmärta.

Påtagligt besvärad, rodnade kinder.

Peritonit-tecken hö fossa. (Palpömhet, muskelförsvar, släppömhet, pos hosttest, pos hälsläpp). Pos psoastest talar för retrocekal app. Ömhet uppåt hö vid PR kan förekomma.

Vid perforation mer allmänpåverkan, högre feber, kraftigare peritonitretning. Ev palpabel resistens och frekventa tarmtömningar. Perforation sker i 15-30% av fallen men är mer vanligt hos äldre och barn (4).

Tidsperspektiv:

1. Diffus smärta
2. Illamående, kräkningar
3. Smärta höger fossa
4. Temp-stegring
5. Vita-stegring
6. CRP-stegring (6-12 tim)

Utredning

• Temp (37.5-38.5), U-sticka, Gravtest?
• Hb, V, CRP
• Ultraljud (ofta i Vmo) Sens 86%, spec 81%. Operistaltiskt och icke komprimerbar struktur med diagmeter > 6 mm (4).
• CT-buk (tjockisar, atypiska fynd) Sens 94%, spec 95%. Avvikande appendix-utseende eller calcifierad appendiculit tillsammans med periappendiculär inflammation eller diameter > 6 mm (4).
• Gynkonsult (ofta i Lund)
• Laparoskopi (fertila kvinnor)

Diagnos

Klinik + OP-fynd

Behandling

Inlägges fastande med Rehydrex

Smärtstillande (eventuellt, glöm ej hur det påverkar status). Aldrig visat att det påverkar outcome negativt.

Monitorering: CRP, V efter 6-12 tim. Ompalpation var 4:e tim.

Antibiotika till ALLA (Inj Zinacef® 1.5 g x3, Flagyl®  1.5g x1, därefter 1 g x 1), har visat sig minska risken för sårinfektion och intraabdominell infektion. 1-3 doser om ej perforerad. 5 dagar om perforation.

OP. Växelsnitt. Rutinmässig AB-profylax enligt senaste riktlinjerna. Laparoskopi föredras hos fertila kvinnor.

Konservativ behandling överväges vid skör patient med hög operationsrisk eller organiserad inflammation (flegmone / abcess). I så fall antibiotika och obeservation. Ny appendicit i 15-35% av fallen.

Uppföljning

Om pat > 40 år: Colonus enl Mats Ekelund.

Hos patienter som spontanläker bör man överväga utredning för Mb Crohn och malignitet (äldre).

Om perforation skall alla tillbaka 1 v efter hemgång för prover och undersökning per rektum för att finna ev abcess.

Prognos

Tidigare har det funnits misstanke om minskad fertilitet hos kvinnor ofter perforerad app men en longitudinell historisk studie har visat att så inte är fallet.

Sårinfektion i 5% av fallen vid icke-brusten och 20% av fallen vid brusten appendicit.

Symptom

Smärta, fyllnadskänsla. Illamående, kräkningar. Anamnes på tidigare akut eller kronisk pancreatit.

Utredning

Hb, V, CRP

CT/UL

Diagnosen är röntgenologisk.

Viktig att fråga sig om det kan handla om en cystisk tumör!!!

Handläggning

1. Om inga symptom, symptom < 6-8 v eller cyststorlek < 6-8 cm.
2. Om symptom 6-8 v efter pancreatit. Speciellt om cystan är större än 6-8 cm è Perkutant dränage. I praktiken gör det ofta första gången. Kirurgi vb. Skicka analys för amylas och odling.
3. Om cystan kommunicerar med gångsystem (kan undersökas med MR och amylas på punktat) è Pseudocystogastrostomi (görs perkutant) eller Roux-slynga (operativit) till ventrikelns baksida. Svansresektion inklusive splenektomi kan bli aktuellt i vissa fall.

Ökar stadigt i incidens och är den 4:e vanligaste cancerorsakade dödsorsaken. 60% sitter i caput, 10% i corpus och 15% i cauda.

Etiologi

Hereditet (10-15%). Rökning. Alkohol. Kronisk pancreatit (lurigt!).

Klinik

• Tyst ikterus är ett vanligt debutsymptom om tumören sitter i caput pancreatis. Illavarslande!
• Viktminskning vanligt trots liten tumörbörda.
• Diabetes kommer ofta innan tumören förstört hela pancreasvävnade, klinisk observation.
• Smärta indikerar cancer som växt över på intilliggande organ. Strålar ut i ryggen. Vanligt om tumör i cauda pancreatis. Tyder på sämre prognos, ofta ej längre resektabel.
• Ascites inte ovanligt. Tyder på carcinos och inoperabel tumör.
• Migrerande tromboflebit. Troussauds tecken.
• Courvoisiers tecken. Akut icke smärtsam dilatation av gallblåsan tillsammans med ikterus.

Utredning

1. Hb, V, CRP, Leverstat, Amylas, B-glu, Ca
2. Primär tumörutbredning med
   • Ultraljud
   • CT (Resektabel tumör?)
   • MR /  MRCP (om specifik frågeställning)
3. Preoperativ metastasutredning med Rtg Pulm eller CT-thorax, den senare att föredra.
4. Finnålspuktion (Om ej resektion, aldrig om kurativ kirurgi är aktuellt. Avgör om palliativ kemo / radioterapi är aktuell).
5. Diagnos ställs med hjälp av CT / Finnål / PAD.

Patologisk indelning

• Adenocarcinom (95%). Duktal?
• Intraduktalt papillärt mucinös neoplasm.
  • Cystadenom
  • Mucinöst cystadenom. 1% av alla tumörer. Cystisk på CT och kan se ut som coloncancer i mikroskopet. Malign potential.
  • Seröst cystadenom. Mer sällsynt. Ingen malign potential.
• Cystadenocarcinom. Också denna cystiskt på CT.

Behandling

Försök till kurativ kirurgisk behandling

Endast aktuell i 10-20% av fallen. Se PM för pancreasresektion ad modum whipple.

Indikerat om:

1. Lokaliserad tumör, inga tecken till spridning (CT thorax skall vara blank).
2. Tumör < 4 cm, inget strikt kriterie i Lund.
3. Ej kärlinväxt
4. Patienten är i gott skick. Ålder < 80 år. Inga hjärt- kärlsjukdomar etc.

Adjuvant kemo- eller radioterapi.

I Lund ges adjuvant gemzar till alla patienter där PAD visat duktalt adenokarcinom, annars finns inget evidence för adjuvant behandling.

Om inte radikal operation går att genomföra görs ofta GE om obstruktion av tarm och hepaticojejunostomi om gallflödet är obstruerat. Behandlas därefter som lokalt avancerad cancer.

Olika adjuvanta strategier med varierande resultat

Radioterapi har faktiskt visat sämre överlevnad jfr inge Rtx. Övergiven i ESPAC-3. 5-FU är den klassiska kemoterapin. Nu görs försök med gemcitabine (Gemzar) att jämföra med 5-FU i Europa (ESPAC-3). Den tänkta armen med bara kirurgi fick överges eftersom det inte ansågs etiskt försvarbart. Denna körs i Lund till patienter som tål. OP + adjuvant cytostatikabehandling ger en medelöverlevnad på 16 mån enligt RA.

Bevacizumab (angiogeneshämmare). Cetuximab (Epidermal growth factor receptor) och capecitabine (prodrug till 5-FU) skall också testas I kliniska studier. Mer aggressiv terapi med Cisplatin + 5-FU + Interferon + Radioterapi har visat lovande resultat. Skall utvärderas i en multicenterstudie. Tuff behandling!

Neoadjuvant behandling. Har inte testats i randomiserade studier.

Lokalt avancerad eller generaliserad cancer (Palliation)

90 % har vid diagnos lokalt avancerad eller metastaserad cancer.

Strategi i Lund

1. Till unga, starka patienter ges eventuellt onkologisk behandling enligt CORGI-protokollet.
2. Till medelstarka ges palliativ Gemzar. Cytostatikaterapi med Gemzar har nästan samma överlevnad som bara operation (10 mån). Skall klara att komma in för behandling en gång i veckan utan problem samt provtagning ytterligare någon gång.
3. Till gamla, svaga ges ingen palliativ cytostatika.

Olika palliativa strategier med varierande resultat

5-FU var standardterapi innan Gemzar. Försök att kombinera 5-FU med annan cytostatika har gett dåliga resultat. Gemcitabine (Gemzar) har visat fördelar i såväl överlevnad som symptomlindring jämfört med 5-FU. Nya studier pågår.

Gemcitabine (Gemzar) + stråling är mest på gång just nu.

Radioterapi har en oklar roll. Studier pågår just nu.

I USA är det vanligt med kontinuerlig infusion med 5-FU kombinerat med radioterapi.

Paclitaxel. Rubitecan. Cisplatin. Tillsammans med stråling, ev i kombination har också testats lite.

Bevacizumab (angiogeneshämmare). Cetuximab (Epidermal growth factor receptor). Har testats.

Övriga palliativa åtgärder

1. Ikterus
   • Gallvägsdränage, stent. Endoprotes eller Wallstent, se PM För dessa.
   • Kirugisk bypass (om pat ändå skall opereras). Hepaticojejunostomi.
2. Tarmobstruktion. Glöm inte adekvat nutrition om avlastning.
   • GE (gastroenteroanastomos för att koppla förbi hindret).
   • PEG som avlastning. V-sond i värsta fall.
   • Enzymsubstitution
3. Smärta
   • Adekvat smärtstillande farmaka
   • Celiakusblockad (3 mån)
   • Radioterapi (RT).
   • Splanknikusektomi

Prognos

Efter till synes kurativ resektion + adjuvant cytostatiska är medelöverlevnaden 2 år och 5-årsöverlevnaden c:a 20%.  Medianöverlevnade rapporterad till 19-26 månader (2) om tumören är resektabel. Negativa lymfkörlar indikerar längre överlevnad.

Pessima. 2% 5-årsöverlevnad i hela gruppen enligt läroböckerna.

Akut pankreatit (AP) är en akut påkommen inflammation i bukspottkörteln med smärta och förhöjt amylas och lipas. Incidensen varierar geografiskt och är ca 20-30 per 100 000 invånare och år i Sverige.  De flesta akuta pankreatiter förlöper med ett snabbt tillfrisknande inom 3-5 dygn, medan 10-20 % får ett allvarligt förlopp, som kräver stora sjukvårdsresurser. Trots intensiv forskning finns ingen kausal terapi att erbjuda och behandlingen blir således endast symtomatisk och understödjande.

Orsaker

• Alkohol. Alkohol som orsak är vanligare hos män.
• Gallsten som obstruerar sfinkter Oddi. Gallsten som orsak är vanligare hos kvinnor.

Sammantaget står dessa för 80-90 % av fallen. Därtill kommer mer ovanliga orsaker:

• Papill-, gallgångs- eller pankreastumör.
• Pankreasgångobstruktion p g a ampullstenos, pancreas divisum eller sfinkter Oddi dyskinesi
• Duodenalobstruktion
• Efter trauma, postoperativt eller post ERCP. Läkemedel (ofta asymtomatiskt).
• P-triglycerider > 10 g/l, Hypercalcemi. Cystisk fibros, (CFTR).
• Ischemi: Hypotension, Tromboembolism.
• Infektioner (bakteriella, virala eller parasitära),
• Kroniska inflammatoriska och immunologiska sjukdomar: SLE, vaskulit, Mb Crohn,
• Idiopatisk. Ärftlig pankreatit

Via ett flertal olika aktiveringsvägar triggas prematur eller ektopisk proteasaktivering, mikrocirkulatoriska förändringar och leukocytberoende inflammationsprocesser. Ett flertal av stegen är beroende av cytokinaktivering.

Symptom

• Alkoholanamnes (stort intag 1-2 d innan), kända gallstenar eller riskfaktor enligt ovan.
• Buksmärta epigastriet, sekundsnabb, strålning till ryggen. Uttalad, kontinuerlig, värre vid rörelse/inandning. Kräkningar. Diarré, Paralytisk ileus.
• Allmänpåverkad patient, ev ikterus (om koledokussten som genes). Ev feber. Chock i långt gånget fall.
• Palpömhet, muskelförsvar, släppömhet som tecken på peritonealretning.
• Cullens tecken (missfärgning runt naveln). Grey-Turners tecken (flankerna).

Utredning

1. Klinisk undersökning inkl värdering av hydreringsstatus. Hudturgor. Temp.
2. Kemlab.
   • Hb, V, CRP, Na, K, Krea, leverstat, bilirubin, amylas (3 x över referensvärdet). U-sticka
   • B-glu. Ca (¯), BE, albumin, triglycerider.
   • Blodgas hos mycket påverkad patient.
3. Fyslab
   • EKG. Uteslut hjärtinfarkt vid högt sittande buksmärtor.
   • Ultraljud (Inom 24 tim vid 1:a-gångs, helst 12 tim fasta. Koledokussten?). Bör göras på alla (!) för att eftersöka gallstensgenes. CT är inte så bra på gallstenar.
   • CT-buk (efter 3-10 tim om svår pancreatit, annars 48 tim). Bekräftar diagnosen och utesluter pancreastumör som genes hos äldre patienter. Behövs inte om klar genes, säker diagnos och klen pankreatit.

Diagnosen ställs med hjälp av typisk klinik tillsammans med förhöjt amylas enligt ovan.

Handläggning

Lätt eller svår pancreatit

När diagnosen är fastställd är det viktigaste att bestämma om det rör sig om en lätt eller svår pancreatit vilket avgör vårdnivå och fortsatt behandling.

Faktorer som talar för svår akut pancreatit (SAP)

A) Identifikationshjälp enl Ranson. Närvaro av 3 eller fler av följande

Vid ankomst

• Ålder > 55 år (icke-gallstens-pancreatit) eller ålder > 70 år (gallstenspancreatit).
• LPK > 16.
• B-glu > 10 hos patient som ej har diabetes.
• LD > 350 iu/L
• SGOT > 100 u/L

Under nästföljande 48 tim

• Hematokrit ökar > 10%.
• S-Urea ökar mer än 10 mmol/l trots adekvat vätsketerapi.
• Hypocalcemi (korrigerat S-Ca < 2.0 mmol/L).
• Lågt arteriellt pO2 (< 8 kPa).
• Metabolisk acido (Base-deficit > 4 mEq/L)
• Estimerad vätske-sequestration > 6 liter.

Minnesregel för att komma ihåg kriterier för akut svår pancreatit.

P – PaO2                        < 8 kPa

A – Age                          Ålder > 55 år alt > 70 år.

N – Neutrofiler            LPK > 16.

C – Calcium                  < 2 mmol/L

R – Raised P-Urea      Ökad med 10 mmol/L

E – Enzyme (LD)         > 350 iu/L

A – Albumin                < 32 g/L

S – Sugar (P-glu)        > 10 mmol / L

B) Andra kriterier

• Hög ålder
• Obestitas (BMI>30)
• Förstagångs, Postoperativ, Gallstensutlöst, Idiopatisk. ERCP-utlöst, Stor mängd alkohol vid alkoholgenes
• CRP > 120 1 d, CRP > 210 på 4 d
• Pleuravätska vä på Rtg pulm
• APACHE II > 8.

C) Lite enklare definition. Baserat på CRP

• CRP > 120 inom 24 tim, > 200 inom 48 tim.
• Klinik och Rtg spelar även in.
• CAVE: Organsvikt föreligger vid
• Kreatinin > 170
• BT< 90 trots vätsketerapi
• Artärgas på luft PaO2 < 8 kPa
• Glasgow Coma Scale (GCS) < 13
• Trombocyter < 80

Lätt pancreatit

1. Inlägges fastande (till smärtfrihet + 48h)
2. Vätska + Glukos (2000 ml 10% 40/20 vart dygn) i.v (Tiaminsubstitution till alkoholister innan glukos).
3. Smärtlindring. Inj Ketogan 5 mg/ml, 1 ml s.c. v.b.
4. V-sond (vid kräkning).
5. Monitorering
   • P, BT, Sat initialt. KAD med urinmätning krävs inte men man bör ha koll hos äldre.
   • Hb, V, CRP, B-glu, Amylas, Temp, bedside bedömning dagligen
6. Antibiotika? Övervägs vid gallstas, koledokussten, feber > 48 tim. Inj. Zinacef® 1.5 g x3, Flagyl® 1.5 g x1 (dag 1, därefter 1 g x1). Tazocin är ett alternativ. Tienam bör väljas vid riktigt svåra pankreatiter.
7. Fortsatt behandling
   • Vätska po efter 2-3 d (Amylas behöver ej normaliseras men pat skall vara hygglig smärtfri och inte vara illamående eller kräkas längre).
   • Fast föda po efter ytterligare 1 d.
   • Hemgång efter c:a 5-8 d

Svår pancreatit

1. Inläggning, oftast på IVA.
2. Chockbehandling. Kristalloider. Kollider. Plasma.
3. Smärtlindring. Inj Ketogan 5 mg/ml, 1 ml s.c. v.b.
4. V-sond. KAD.
5. Monitorering:
   • P, BT, Sat, tU-diures, Temp. Täta kontroller!
   • Hb, V, CRP, B-glu, Amylas, Ca,
   • Elstatus, krea, leverstatus, bilirubin de första dagarna.
6. Antibiotika. Inj Tienam® (profylax)
7. Trombosprofylax
8. IVA-vård med organunderstödjande behandling.
9. Fortsatt behandling
   • TPN max 4 d, därefter enteral nutrition
   • CT-buk 1 ggr / v för ställningstagande till ev kirurgi.

Kirurgi

• ERCP med avlastning snarast möjligt om tecken på gallstas (leverstat, dilaterade gallvägar).
• Kolecystectomi samma vårdtillfälle eller snart efter om gallstenspancreatit.
• Exploration kan övervägas om inga tecken på förbättring föreligger vid SAP efter 12-14 tim
• Efter 14 d vid nekroser, pseudocystor, abcesser.

Uppföljning

Skall låta bli alkohol HELT eftersom Dr Leveau har sett alkoholpancreatit åter-triggas av så lite som 2 folköl! Remiss DL för behandling av alkoholberoende kan bli aktuellt.

Kolecystectomi snart efter vårdtillfället om gallstenspancreatit (om inte gjorts inneliggande och pat inte är allt för gammal och sköplig).

Alltid återbesök efter 1:a-gångspancreatit och svår pancreatit. Återkommande pancreatiter med känd genes kan följas upp med telefontid för kontroll av symptom (pseudocysta) och normalisering av leverprover. Är allt åtgärdat (koledoken ren och gallan borttagen) efter gallstenspancreatit krävs endast telefontid. Om oklar genes bör såväl lab-batteri, UL som CT göras under vårdtiden. Om fortfarande oklar genes görs MR+MRCP för att kartlägga om pancreas divisum, sludge eller annat, därefter återbesök.

Om svår pancreatit med pseudocystor och nekroser gärna kontroll-CT efter c:a 2 mån. Då även antibiotika (ciproxin) ytterligare 2 v efter hemgång.

Informera pat om att komma åter vid kvarstående buksmärta (pseudocysta).

Sammanfattningsvis kan säga att de presenterar sig precis som andra kolangiocarcinom men mycket tidigare och därför botas i större utsträckning.

Operation ad modum Whipple bör alltid övervägas om tumören inte är spridd och patienten klarar en operation av den omfattningen.

Får man bort allt tumörvävnad är patienten så gott som botad. Mycket bra prognos.

Osteoporos är en sjukdom i vilken reducerad benmassa (mindre än 2,5 SD under medel peak-bone-mass, T-score) och de associerade strukturella förändringarna leder till sköra ben. Kan vara lokaliserad (vid immobilisering av extremitet) eller drabba hela skelettsystemet. Osteoporos räknas enl nedanstående defenitioner som en riskfaktor för fraktur och inte som en sjukdom i sig (1).

Primär: postmenopausal, senil, idiopatisk

Sekundär: endokrinsjukdom, neoplasi, GI, läkemedel, mm.

Patogenes

Total peak-bone-mass är en viktig determinant för risken för att drabbas av osteoporos senare i livet. Benmassan bestäms främst av genetik, men också av fysiskaktivitet, diet och hormonstatus.

1. Maximal benmassa nås vid 25 års ålder och minskar därefter med 0,7% per år (främst i ryggrad  och lårbenshals.)
2. Orsaken till detta är främst en åldersrelaterad minskning i osteoblastaktivitet.
3. Hos postmenopausala kvinnor leder den lägre östrogennivån till ökad produktion av IL-1 från monocyter, vilket stimulerar produktion av IL-6 från osteoblaster. IL-6 rekryterar och aktiverar osteoklaster. Dessutom verkar de låga östrogennivåerna till minskad bildning av cytokiner och tillväxthormon som stimulerar bentillväxt.
4. En viktig genetisk faktor verkar vara hur Vitamin D Receptorn (VDR) fungerar. Vissa varianter predisponerrar för osteoporos eftersom de minskar vitamin D:s effekt på benbildning.
5. Fysisk aktivitet, främst tung belastning främjar benbildning.
6. Kalcium och vitamin D i dieten (främst under uppväxten) är också viktigt för normal benmassa.

Definitioner

Gäller endast postmenopausala kvinnor och avser mätning med DXA i höft eller rygg (1).

• Normal bentäthet: Bentäthet (BMD; g/cm2) över – 1 SD från medelvärdet hos friska unga vuxna kvinnor.
• Låg bentäthet (Osteopeni): Bentäthet mellan 1 och 2,5 SD under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnors (T-score < -1 till -2,5).
• Osteoporos: Bentäthet 2,5 SD eller mer under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor (T-score ≤ 2,5).
• Manifest osteoporos: Förekomst av osteoporos enligt ovan och en eller flera lågenergifrakturer (oftast fraktur i samma plan, vanligen kot-, höft eller handledsfraktur).

Utredning vid möjlig osteoporos

Det saknas vetenskaplig grund för att rekommendera generell screening avseende bentäthet (1). Utredning är motiverat vid förekomst av riskfaktorer enligt ovan och endast om patienten kan medverka till behandling och frakturförebyggande åtgärder. Framförallt bör kortisonbehandlade patienter och de som redan haft en benskörhetsfraktur uppmärksammas.

I de nya riktlinjerna (3) trycker man på att patienter med möjlig osteoporos bör (prio 5) genomgå riskstratifiering med FRAX. När du funderar kring bentäthetsmätning hos en patient bör man FRAXa denna. Om erhållen 10-årsrisk > 15% bör (prio 3) bentäthetsmätning utföras. Bentäthetsmätning kan (prio 9) utföras även vid lägre beräknad risk.

DXA-mätning

Görs i höft och ländrygg då denna metod är bäst validerad (1). Resultatet ges i T-score för postmenopausala kvinnor och män > 50 år, för övriga anges Z-score (4).

Följande patienter bör erbjudas bentäthetsmätning (4)

• Kot- eller höftfraktur efter lågenergivåld
• Vid annan lågenergifraktur och FRAX-risk >15%
• Planerad eller pågående systemisk glukokortikoidbehandling dagligen i mer än tre månader
• Vid misstänkt sekundär osteoporos som inte finns med i FRAX, t.ex.
  • Endogen hyperkortisolism
  • Organtransplanterade

För följande patienter kan man överväga bentäthetsmätning (4)

• Tidig menopaus (< 45 års ålder)
• Postmenopausala kvinnor med låg vikt (BMI<20 kg/m2)
• Systemisk inflammatorisk sjukdom
• Malabsorptionstillstånd
• Behandling med läkemedel som sänker nivåer av könshormoner, tex aromatasinhibitorer och GnRH-agonister

Utredning vid bekräftad osteoporos

Vid säkerställd osteoporos bör sekundära former uteslutas och riskstratifiering ske för att kartlägga behovet av behandling.

Anamnes

• Genomgångna frakturer, riskfaktorer, minskad kroppslängd.
• Smärtanamnes, ryggsmärta, funktionsnedsättning. Efterforska manifest osteoporos (1)
  • Längdminskning > 3 cm före 70 års ålder.
  • Längdminskning > 5 cm efter 70 års ålder.
  • Påtagliga nytillkomna ryggsmärtor hos medelålders och äldre personer.
• Symptom på sjukdomar (se fakturuta sekundär osteoporos) som kan ge osteoporos.
• Läkemedel som predisponerar för osteoporos (se faktaruta sekundär osteoporos).
• Läkemedel som predisponerar för fall
  • Sedativa
  • Neuroleptika
• Nutrition, funktionsnivå, falltendens.
• Hereditet för fraktur.
• Rök och alkoholvanor.
• Menopausålder

Status

Allmäntillstånd, balans, nutritionsstatus.

Längd, vikt, rutinstatus, ryggstatus, ledstatus.

Tecken på sekundär osteoporos.

Kemlab

Efterforska eventuell sekundär osteoporos (1). Vid progredierande sjukdom och kraftig minskad bentäthet bör alltid sekundär osteoporos övervägas och provtagning riktas mot möjlig förklaring.

Hög misstanke om sekundär osteoporos föreligger vid fragilitetsfrakturer hos män under 65 och kvinnor under 50 års ålder (4).

1. Basal utredning (6)
   • Blodstatus. SR. Elstatus.
   • 25-OH-vitD, Calcium, albumin, PTH, ALP. 
   • Hos män också S-testosteron (om förekomst av symtom som tyder på testosteronbrist eller uttalad sänkning av benmassa av oklar anledning).
2. Tidigare har också TSH och P-glukos rekommenderats. 
3. Vid anemi, hög SR eller annan misstanke på myelom kontrolleras P- och U-elektrofores och fria lätta kedjor.
4. IgA-transglutaminas(tTG)-antikroppar och IgA i serum kontrolleras vid celiakimisstanke.
5. Övrig utredning sker på klinisk misstanke.
   • Ev Leverstatus.
   • Ev tU-kalcium (idiopatisk hyperkalciuri).
   • Ev S-tryptas (systemisk mastocytos).

Röntgen

Patient med misstänkt kotkompression skall i första hand utredas med röntgen bröstländrygg.

Behandling

Vem skall behandlas farmakologiskt?

Följande patienter kan erbjudas benspecifik behandling utan FRAX (6):

• Nyligen genomgången eller tidigare fraktur i höft eller kota, oavsett bentäthet om det inte finns kontraindikationer
• Peroral kortisonbehandling (mer än motsvarande 5 mg prednisolon dagligen och förväntad behandlingstid överstigande 3 mån) särskilt vid
  • ålder över 65 år
  • tidigare fragilitetsfraktur
  • bentäthet lägre än -1 i T-score
  • postmenopausala kvinnor

Om T-score är mindre än -2,0 FRAXas patienten på nytt (nu med DEXA-värden tillgängliga) (6).

• Annan (ex radius) nyligen eller tidigare genomgången osteoporosrelaterad fraktur och hög frakturrisk (≥20% FRAX för osteoporosfraktur) samt låg bentäthet (≤-1 i T-score)
• Låg bentäthet (≤-2.5 i T-score) och hög frakturrisk (≥20% FRAX för osteoporosfraktur).

Livsstilsfaktorer

Grundbehandning som bör ges till alla.

• Rökstopp. Måttligt alkoholintag. Viktuppgång om befogat.
• Fysisk aktivitet. Träning av muskelstyra och balans (FYSS, sjukgymnast).
• Fallprevention: Se över riskfaktorer för fall såsom mattkanter (arbetsterapeut), syn (ögonläkare), sederande läkemedel etc.

Farmakologisk terapi

Kalk och D-vitamin

Kalk och D-vitamin bör inte erbjudas till patienter som monoterapi om inte brist föreligger. Kalk och D-vitaminpreparat skall alltid ges tillsammans med antiresorbtiv behandling eftersom studierna gjordes så. Kalcium ska inte tas i nära anknytning till perorala bisfosfonater, enklast för patienter är därför att ta kalcium och D-vitamin på kvällen.

Påbörja gärna behandlingen 1-2 v innan specifik antiresorbtiv terapi för att kartlägga orsak till biverkan (6) och minska risken för hypokalcemi.

Efter avslutad behandling med bisfosfonater kan man fortsätta med kalcium och vitamin D i 1-2 år, eftersom bisfosfonater retineras i skelettet (4).

Antiresorbtiv terapi

I dagsläget anses per oral bisfosfonat och intravenös dito vara likvärdigt (4). Intravenös behandling rekommenderas i första hand om perororala bisfosfonater ej tolereras pga GI-biverkan, vid tveksam complience, vid malabsorbtion eller sväljningssvårigheter, tidigare ulcus/esofagit (3, 4).

Perorala bisfosfonater 

Veckotablett Alendronat 70 mg (c:a 200 kr/år) är förstahandsbehandling (3).

Tas på fastande mage med ett stort glas vatten, minst 30 minuter före intag av mat eller dryck. Patienten får inte ligga under den perioden. GI-biverkningar är vanliga. Led och muskelvärk förekommer. Käknekros är extremt ovanlig vid osteoporosbehandling (0,001-0,01%). Atypisk femurfraktur är vanligare (3,2-50 fall/100 000 personår). 5 års behandling med bisfosfonater hos 100 000 patienter resulterar i att 175 höftfrakturer, 1470 kotkompressioner och 945 radiusfrakturer undviks på bekostnad av 16 atypiska femurfrakturer.

Kontraindikationer är fertila kvinnor (relativ) och njursvikt med GFR < 35 ml/min. Behandling bör ej ges vid hypokalcemi med sekundär paratyroidism (risk för mer uttalad hypokalcemi).

Behandlingstiden är 3-5 (vanligen 5) år (6). Därefter görs ny utvärdering om fortsatt behandling.

• Om inga nya frakturer tillstött under behandlingen och bentätheten inte minskat görs uppehåll 2-3 år.
• Efter utsatt alendronat kan man göra ny DXA efter 3 år och därefter 2 år om återinsättning kan bli aktuell. Vid signifikant sjunkande bentäthet återinsätts alendronat under cirka 3 år. Alendronat bör återinsättas efter 5 år oavsett om bentätheten sjunkit och då under 3 års tid och därefter upprepas proceduren.
• Om patienten haft mer än en kotkompression eller har kvarstående osteoporos i höft (T-score < -2,5) fortsätter man vanligen behandlingen i upp till maximalt 10 år (6). 

Intravensösa bisfosfonater

Zoledronsyra Aclasta®, infusion 5 mg 1 gång/år, c:a 4000 kr/år) är en bisfosfonat som ges som injektionsbehandling en gång årligen. Ges i öppenvården. Bör inte ges vid GFR < 30 ml/min.

Denusomab

Prolia® (4500 kr/år) rekommenderas som andrahandsval när varken Alendronat eller Zoledronsyra tolereras (annat än GI-biverkan) eller är kontraindicerade (3). Behandlingen kan ges även vid njursvikt. Kontinuerlig behandling då effekten av denosumab avtar snabbt efter utsatt behandling därför bör man sträva efter att fortsätta behandlingen. Behandlingen bör omvärderas vart annat år (4).

Behandling bör ej ges vid hypokalcemi med sekundär paratyroidism (risk för mer uttalad hypokalcemi). Före första injektionen skall S-Calcium och S-Kreatinin kontrolleras (6). Enligt FASS skall S-Calcium kontrolleras före varje injektion, men på en del kliniker kontrolleras S-Calcium en gång per år om S-Calcium varit stabilt efter de första injektionerna. Risken är extra stor vid allvarligt nedsatt njurfunktion. 

Regulatoriska myndigheter som Läkemedelsverket har godkänt läkemedelsbehandling för män i samma dos som används hos kvinnor.

Anabol benterapi

Paratyroideahormon

Teriparatid, Forsteo®, 20 ug sc dagligen, c:a 40 000 kr/år) kan övervägas som första- eller andrahandsbehandling vid uttalad risk för kotkompression enligt tidigare riktlinjer men omnämns inte i socialstyrelsens nationella riktlinjer från 2012 (3). Behandlingen är dyr och innefattar dagliga subcutana injektioner.

Viktigt att följa upp behandlingen med antiresorptiva läkemedel enligt ovan då den anabola effekten avtar snabbt efter avslutad behandling.

Smärtbehandling

1. Sedvanlig farmakologisk terapi är grunden.
2. Vertebro- och kyfoplastik är nya behandlingsmetoder med goda resultat på smärta. Innebär att man perkutant fixerar en smärtande kotkropp med cement. Bör endast göras på mycket strikta indikationer.

Sekundär osteoporos

Grundprincipen vid behandling är att åtgärda orsaken först men vid hög frakturrisk kan benspecifik behandling övervägas direkt (4).

Uppföljning

Kontrollera följsamhet efter 2-3 månaders behandling med p.o. bisfosfonat.

Bentäthetsmätning (6):

• I rutinfallet görs kontroll efter 2-3 år
• Om god complience, vältolererad behandling kan mätning anstå till 5 år.
• Vid kontinuerlig Densumab och hos mycket gamla patienter kan uppföljande mätning avstås förutsatt att det inte påverkar handläggningen.
• Vid Forsteobehandling utförs kontrollen redan efter 18-24 månader
• Vid Romozumab efter 12 mån.
• Ev. ytterligare utredning kan behöva göras om frakturer uppstår under behandling (4).
• Om sjunkande bentäthet och nytillkommen fraktur bör följsamheten kontrolleras (vid p.o behandling) och terapibyte övervägas. Fundera kring bakomliggande tillstånd.
• Om behandlingen bedöms vara framgångsrik behöver bentätheten inte kontrolleras förrän efter ytterligare ca 3 år eller när behandlingen avslutas (4).

I särskilda fall såsom kortisonbehandling och efter transplantation kan tidigare mätningar än 2 år vara motiverade (1).

Referenser

1. Läkemedelsverket: Behandling av osteoporos – Behandlingsrekommendation. Information från läkemedelsverket 2007;19-28
2. Murray J. Favus, M.D. Bisphosphonates for Osteoporosis. N Engl J Med 2010; 363:2027-2035
3. Socialstyrelsens riktlinjer för rörelseorgansens sjukdomar 2012.
4. Svenska osteoporossällskapet: Vårdprogram för osteoporos. 2015
5. Fass.se. 2016
6. Svenska osteoporossällskapet: Vårdprogram för osteoporos. 2021

Vitamin D-beroende rakit typ I (VDDR1)

Orsakas sannolikt av bristande renal 1-hydroxylasaktivitet och kännetäcknas av låga nivåer av 1,25-dihydroxivitamin D i serum. Tillståndet ärvs autosomalt recessivt.

Vitamin D-beroende rakit typ II (VDDR2)

Sällsynt hereditär autosomalt recessiv sjukdom som medför en defekt 1,25-dihydroxivitamin D-receptor eller postreceptordefekt, vilket medför svår kalciopen rakit trots höga nivåer av 1,25-dihydroxivitamin D i serum.

Sjukdomen är ofta förenad med total alopeci.

Beror på en inaktiverande mutation i kalciumreceptor-genen vilket leder till hyperkalcemi i kombination med relativt sett lågt kalciumutsöndring i urinen. Patienterna är asymptomatiska och skall ej behandlas. Viktig diffdiagnos till primär hyperparatyroidism och anledningen till att urinkalk skall kontrolleras för att säkerställa diagnosen.

För att kunna skilja en lättare primär hyperpara från en FHH kan kvoten (tU-Ca x P-krea) / (tU-krea x P-kalcium x 1000) användas. Urinmängderna anges i mmol/d och anledningen till 1000 i nämnaren är att S-krea skall anges i mmol/l, i Sverige har vi enheten umol/l. P-kalcium anges som totalkalk. Proverna bör tas samma dag.

En kvot << 0,01 talar för FHH.

Referenser

1. Primer. 7th ed sida 362.

Vanlig orsak till hypokalcemi och sekundär hyperparatyroidism.

Etiologi             

Brist på solljus.

Dåligt födointag eller malabsorbtion.

Rubbningar i D-vitaminomsättningen.

Utredning         

Som vid hypokalcemi. Vid lågt kalcium, lågt fosfas, normalt krea och högt PTH föreligger sannolikt D-vitaminbrist.

Vid osäkerhet kontrolleras halten av 25-OH-D-vitamin som bör ligga > 75 nmol/l för att inte vara för lågt.

Behandling      

Numer finns D-vitamindroppar som olja eller vattenlösligt. Styrkan på D-vitamin kan uttryckas som antingen enheter (E) eller i massa (µg). 1 µg = 40 IE. Doser på minst 50-100 µg/d (2000-4000 E) rekommenderas för att kompensera låga nivåer (1). Överviktiga behöver i regel högre doser medan kraftigt underviktiga snabbare kan komma upp i riskabla nivåer. Dagligt kosttillskott upp till 50 µg (2000 E) anses ofarligt (1).

Särskild försiktighet bör iaktas vid sarkoidos, vissa lymfom och behandling med Waran®. Försiktighet framför allt med kalciumtillskottet gäller vid njurstenstendens, njurinsufficiens, hyperparathyreoidism och behandling med tiaziddiuretika.

D-vitaminbehandling bör inriktas på att uppnå en optimal nivå av 25-OH-D-vitamin, d.v.s. minst 75 nmol/l (enligt senare rön snarare 100 nmol/l) men helst ej överstiga 150 nmol/l. Behandlingen bör således monitoreras med D-vitamin i serum. Ett alternativ är att följa ett stegrat PTH, vid normaliserat PTH torde D-vitaminbristen vara substituerad (2).

Om patienten inte har tendens till njurstenar, njurinsuff eller står på Tiazider kan Kalcipos D forte ges i dubbel dos (1 x 2). I detta läge börjar man närma sig de doser som behövs för att ersätta en D-vitaminbrist.

Referenser

1. Humle M: Behandling av D-vitaminbrist. Läkartidningen 2007.
2. Fureman H: Undervisning, Norrman G 2009.

Den primär hyperparatyroidismen kännetecknas av att den fysiologiskak relationen mellan joniserat kalcium och PTH-sekretionen är högerförskjuten, dvs patienten reglerar sitt kalcium på en högre nivå än normalt. Sannolikt beror detta på att en klon huvudeller uttrycker för få kalciumreceptorer så att dessa inte kan avläsa den korrekta halten joniserat kalcium.

Symptom          

Ofta upptäcks hyperkalcemin en passent när prover tas av annan orsak  (se hyperkalcemi i PM för kemlab). Idag är 90% av all PHPT asymptomatisk (3). De mest klassiska symptomen är moans (jämmer pga förstoppning), groans (grymtningar pga depression), stones (njursten) and bones (skelettsmärtor).

Psykiatriska symptom där det mest klassiska är depression. Även mer diffusa symptom såsom trötthet, svaghetskänsla, nedstämdhet och minnespåvekran kan bero på hyperkalcemin (2).

Njurpåverkan kan ske i form av njursten (15-20%), hyperkalciuri, nefrokalcinos och kronisk njursvikt (2).

Skelettala besvär där bensmärtor kan förekomma. Många har/får osteopeni eller osteoporos och i sena stadier kan osteitis fibrosa cystica förekomma. Vanligen sker en klar förbättring av bentätheten inom de 1-2 första åren efter kirurgi (2). Efter 10-15 års konservativ behandling av PHPT ses skelettpåverkan i stora studier (2). Frakturrisken minskar sannolikt efter operation oavsett bentäthet (2).

Gastrointestinal påverkan med förstoppning är inte ovanligt.

Kardiovaskulär påverkan med hypertension (kirurgi reverserar inte hypertonin), arrytmi, ventrikulär hypertrofi och vaskulär och klaff-förkalkning förekommer. Asymptomatiska långtidseffekter av detta slag kan stärka operationsindikationen hos unga individer.

Utredning         

Fråga särskilt efter symptom enligt ovan (depression, minnessvårigheter etc) samt tidigare fraktur.

Se hyperkalcemi i kemlab. Komplettera med tU-kalcium för att utesluta familjär hypokalciurisk hyperkalcemi (där är tU-kalcium lågt och dessa pat bör inte opereras, vid PHPT är urinkalk normalt eller högt). Inför beslut om eventuell operation bör man ha ett bra mått på njurfunktionen och färsk bentäthetsmätning förrutom aktuella kalcium och PTH-nivåer. Lågt P-Fosfat stöder diagnosen PHPT. 25-OH-vit D bör kontrolleras och korrigeras till nivå > 50 nmol/l enl internationella guidelines (2, 4) medan andra anser att en låg nivå är sekundär till hyperparatyroidismen pga ökad hydroxylering till 1,25OH-vit D (3). 

Preoperativt kan utraljud, sestamibi-scint och provtagning i halsvener bli aktuellt.

Hereditet och symptom på feokromocytom bör alltid efterfrågas preoperativt (MEN) och vid positivt fynd tas dU-katekolaminer. Särskilt gäller detta yngre patienter. Utredning avseende MEN (Multipel Endokrin Neoplasi) I och II bör övervägas om pat är under 40 år eller har nära släktingar med HPT eller annan endokrin tumör.

Ultraljud njurar eller buköversikt kan övervägas vid misstanke om njursten, ej rutinmässigt (4). 

Diagnos             

Biokemisk där relationen mellan joniserat kalcium och PTH avgör. En förutsättning för detta är en normal njurfunktion (GFR > 60 ml/min). För att få säker diagnos krävs också ökad utsöndring av kalcium i urinen (dU-kalcium > 3-4 mmol/dag).

WHO har föreslagit S-Ca > 2,8 mmol och PTH inom övre delen eller över referensområdet som diagnostiskt. Däremot anser man idag att PHPT kan förekomma även utan säker stegring av kalcium i blod (3). 

Behandling

Kirurgi

Operationsbeslut

Symptomatiska patienter bör opereras. Generellt kan man säga att kalciumnivåer op CAKO 2,7-2,8 eller kalciumjon på 1,4-1,5 krävs för att symptomen skall börja göra sig påminda. Vid osäkerhet kring symptom kan man tänka sig en provbehandling med Mimpara (3-6 mån) och utvärdera ev symptomförbättring. 

Den stora massan (90%) är dock asymptomatisk och där blir beslutet svårare. De flesta försämras inte i sin sjukdom medan 8% som initialt behandlats konservativt opereras pga försämrad hyperkalcemi inom 2 år (2). 1/3 av patienterna progredierar i sjukdomen (4). 

Operationsindikationer enligt internationell konsensus (2, 4):

• Symtom förenliga med pHPT (se ovan) inkl  njursten.
• S-kalcium > 0,25 mmol över övre normalgränsen (motsvarar CAKO kring 2,85 mmol). Joniserat kalk > 1,35-1,4 är också op-indikation.
• Kreatinin-clearense < 60 ml/min.
• Osteoporos (T-score -2,5 i ländrygg eller höftled eller Z-score -2,5 hos män yngre än 50 år och premenopausala kvinnor) och / eller fragilitetsfraktur. Sjunkande bentäthet under expertans kan motivera operation vid mindre uttalad grad. 
• Ålder < 50 år.  

Följande indikationer är mer luddiga och sanktioneras inte av internationell konsusus:

• Urinkalcium > 10 mmol/24 timmar (1).  Denna indikation anses inte räcka enligt UpToDate eftersom alla patietner med dessa nivåer inte utvecklar njursten eller njurskada (2).
• Tydligt adenom på scintigrafi kan stärka operationsindikationen eftersom man då kan förvänta sig stor success-rate (3). 
• Där konservativ uppföljning förväntas bli svår att genomföra.  

Normokalcem PHPT omfattas inte av ovanstående riktlinjer. 

Operationsteknik

Preoperativt görs karläggning med utraljud eller sestamibi-scint vilket beställs av kirurgen.

Kirugin sker i generell anestesi. Bilateral halsexploeration sker vanligen även om minimalinvasiv kirurgi (MIP) förekommer. Konventionell operation tar c:a 2 tim och MIP 30 min.

Föreligger ett eller två adenom extirperas dessa. Vid hyperplasi tas oftast 3½ av de 4 körtlarna bort. Ett alternativ är att ta bort alla 4 körtlarna och reinplantera en lämplig mängd körtel i underarmen (m brachioradialis).

Intraoperativt kontrolleras S-PTH. Postoperativt kontrolleras kalcium noggrant.

95-100% botas av operation (2).

Konservativ behandling

Allmäna rekommendationer

• Undvik Tiaziddiuretika och Litiumbehandling (om litium inte kan separeras kan dessa patienter kvarstå på litium och samma riktlinjer kan tillämpas på dem som på övriga).
• Uppmuntra rikligt vätskeintag, minst 6-8 glas vatten dagligen (2).
• Uppmuntra aktivitet, undvik inaktivitet och sängläge.
• Undvik alltför högt kalciumintag (> 1000 mg / dag). Däremot kan ett lågt kalciumintag öka PTH-excretionen och försämra situationen för skelettet.
• Ha ett adekvat D-vitaminintag.

Monitorering

Monitorering av njurfunktion, bentäthet och kalciumnivå är nödvändigt vid konservativ behandling.

• Bentäthetsmätning bör göras vart till vartannan år (2, 4).
• Elstatus inkl CAKO, PTH och Krea görs årligen (2).
• Operationsindikation omvärderas vid försämring.

Antiresorbtiv behandling

Bisfosfonater påverkar inte alls CAKO i samma utsträckning som vid malignitet då hyperkalcemin orsakas av att PTH ökar retentionen i njurarna snarare än benresorbtionen. Däremot förbättras situationen för skelettet även om data inte finns på hårda endpoints i form av frakturrisk. Vissa farhågor kring om bisfosfonater kan påverka skelettets återhämtning efter operation finns. Vid osteopeni (med riskfaktorer för fraktur?) utan säker indikation för kirurgi eller osteoporos där kontraindikationer till kirurgi föreligger rekommenderas insättning av bisfosfonater (2).

Vitamin D

25-OH-vit D kontrolleras om PTH-nivån är misstänkt högre än vad den borde vara i förhållande till Ca-nivån (inslag av sekundär hyperpara pga D-vitaminbrist drar upp PTH). Om 25-OH-vit D är lägre än 50 nmol/L bör 400-800 E icke aktivt vit D /dag insättas (2, 4). Viss risk finns för ökad CAKO och U-kalk finns, monitorera dessa parametrar vid behov.

Internationell konsensus föreslår att 25-OH-vit D kontrolleras hos alla patienter med PHPT och att operationsbeslut inte tas förrän D-vitaminnivåerna är normaliserade (2).

Medicinsk behandling

Kalcimimetika

Har effekt genom att aktivera den kalciumkänsliga receptorn i paratyroidea. Vid svår inoperabel PHPT finns indikation för cinacalcet (Mimpara®). Dosen är 30-60 mg (-90 mg) 2 ggr dagligen och normaliserar vanligen kalciumnivåerna utan att öka den renala kalciumutsöndringen. Vanligen begränsar GI-biverkningar användningen och dostitreringen. Bentätheten ökar däremot INTE vid behandling (såsom efter kirurgi) (2). 

Vid diffusa symptom kan det vara tilltalande att se om vissa patienter förbättras på Mimpara för att bättre kunna selektera till kirurgi. Detta förfarande används dock inte i nuläget.

Prognos

Se diskussion under diagnoserna symptom och behandling ovan. Långtidsrisker för skelett och kardiovaskulära systemet finns. 8% progredierar biokemiskt så att operation bedöms indicerat vid expektans. Däremot förekommer spontanförbättring också (2). Ålder < 50 år vid diagnos anses vara en riskfaktor för progress av hyperkalcemin och vid så lång förväntad överlevnad torde också långtidseffekterna kunna påverka mer (2).

Referenser

1. Internetmedicin. www.internetmedicin.se.
2. Management of primary hyperparathyroidism. UpToDate. Siverberg et al, 2009. www.uptodate.com.
3. Törring O, Ljunggren Ö. Kalciumrubbningar, Consul, Göteborg 2014.
4. Bilezikian JP et al: Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Third International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2009 February; 94(2): 335–339.

Autosomalt recessivt ärftlig sjukdom. En mutation i HFE-genen leder till att transferrinreceptorn blir mer aktiv och kan binda till mer transferrin, vilket leder till ökat upptag av järn från tarmen. Järnet lagras framför allt i lever men ger också  skador i leder, endokrina pankreas, hypofys, testiklar och hjärtats retledningssystem.

ICD10                

Rubbningar i järnomsättningen E83.1.

Symptom          

Vanligast hos män (9:1) pga kvinnornas naturliga järnförluster.

• Ökad hudpigmentering.
• Ledbesvär (30%), ffa MCP II och III.
• Leverskada (20% har cirrhos vid diagnos).
• Diabetes mellitus (10%). Bronsdiabetes!
• Nedsatt libido (10% av männen)
• Hjärtsjukdom såsom arytmi och kardiomyopati (ovanligt). 

Utredning         

Anamnes

Inkl hereditet och status.

Kemlab

1. Blodstatus, Elstatus, Leverstatus, Järnstatus (S-fe, Ferritin, Transferrin), B-glu, HbA1c. Ta flera järnstatus med några veckors mellanrum. Fasteprover är viktigt (1)!
2. CDT på misstanke.
3. Gentest HFE-diagnostik.

Fyslab

EKG.

Patologi

Leverbiopsi bör göras om ferritin är högre än 900 μg/l eller om diagnosen är oklar (2). Om ferritin > 900 μg/l föreligger risk för att patienten utvecklat cirrhos vilket har prognostiskt betydelse.

Diagnos             

Transferrinmättnad > 50% för kvinnor och > 60% för män tillsammans med förhöjt feritin (>200 μg/l) föranleder ytterligare utredning (1). Diagnostik med gentest räcker oftas (2). HFE-diagnostik skall då visa C282Y+/+, sensitivitet 80% (1). Leverbiopsi enligt ovan vid oklar diagnostik (2).

Diffdiagnoser  

Alkholism. Inflammatoriska leversjukdomar. Porphyria cutanea tarda (PCT). Sekundär hemokromatos (blodtransfusioner).

Behandling      

Venesectio. Starta med intensivbehandling, 450 ml / vecka. Med denna metod tar man bort c:a 1 g järn på 4 tappningar. De flesta patienterna har c:a 5-10 g järn upplagrat i kroppen. Behandlingen avslutas när ferritinvärden är < 30-50 μg/l. Patienten får därefter underhållsbehandling med fyra tappningar / år för kvinnor och sex tappningar / år för män.

Släktutredning bör erbjudas. Förstagradssläktingar (syskon, föräldrar och barn) får själva söka för provtagning.  

Referenser

1. Hunskår S, Hovelius B: Allmänmedicin. 2 ed. Studentlitteratur, 2007.
2. Asplund K, Berglund G, Lindgren S, Lindholm N: Med. 3 ed. Liber, Stockholm, 2002.

Övervikt är den viktigaste riskfaktorn för metabola syndromet och typ 2 diabetes.

Var och en av komponenterna i metabola syndromet ökar risken för kardiovaskulär sjukdom. Då diagnosen metabola syndromet föreligger fullt ut är risken för hjärtinfarkt ökad 5 gånger.

Risken för hjärtinfarkt hos en individ med typ 2 diabetes, jämställs med den riskökning för en ny hjärtinfarkt man ser hos en person utan diabetes som fått sin första hjärtinfarkt, dvs 20% risk att få hjärtinfarkt inom 7 år.  

Vid diabetesdebuten har hela 40% utvecklat manifestationer av hjärtkärlsjukdom.

Etiologi             

Det finns bevis som antyder att insulinresistens är den gemensamma nämnaren för de enskilda komponenterna i syndromet. Rökning, stillasittande och övervikt bidrar alla till ökad insulinresistens.

Definition

Metabola Syndromet enligt WHO 1998

1. Diabetes mellitus eller glukosintolerans vid 2 timmars oral glukostoleranstest (OGTT) eller insulinresistens konstaterad genom speciell laboratoriemetod.
2. Dessutom krävs 2 av följande 4 komponenter:
   1. Förhöjt arteriellt blodtryck 160/90 mm Hg eller mer
   2. Förhöjda triglycerider 1,7 mmol/L eller mer, och/eller låga HDL-kolesterol 0,9 mmol/L för män eller 1,0 mmol/L för kvinnor eller lägre
   3. Central obesitas med hos män WHR (midje-stuss kvot) 0,9 och hos kvinnor 0,85 eller högre och/eller BMI över 30
   4. Mikroalbuminuri med en urinalbuminutsöndring 20 µg/min (30 mg/L) eller mer.

Utredning

Status

Vikt, längd, för att räkna ut BMI (Body Mass Index: vikt(kg)/längd(m) x längd(m))

Midjestuss-kvot

Blodtryck liggande/sittande och stående

Kemlab

Lipider med S-kolesterol, LDL- och HDL-kolesterol, triglycerider

Mikroalbuminuri, antingen kvantitativt med snabbmetod eller kvalitativt genom att skicka urinprovet till C-lab

Behandling

1. Rökstopp
2. Motion
3. Kostförbättring

Beteendevetenskapliga teorier delar in vår handlingsberedskap i 5 olika nivåer:

1. Prekontemplation – Har inga tankar på att ändra vanor närmaste året
2. Kontemplation – Funderar på att ändra vanor under de kommande 6 månaderna
3. Preparation/Handlingsberedskap – Har för avsikt att ändra sina vanor under nästa månad, viss rörelse mot handlande
4. Action/Handlande
5. Maintenance eller upprätthållarfas – Bibehållande av de nya vanorna

När råden inriktas på den nivå individerna befinner sig, uppnås 3 gånger högre måluppfyllnad av de uppsatta livsstilsförändringarna jämfört med när man antar att alla befinner sig på samma nivå.

En effektiv metod för att uppnå livsstilsförändringar är följande:

• Multipla kontakter
• Information till patienten måste utgå från beteendevetenskaplig teori
• Målsättningarna måste vara realistiska
• Man måste ta i beaktning de sociala omgivningsfaktorerna

Kostbehandling

Långsamma kolhydrater som ris och pasta har s k lågt glykemiskt index och minskar insulinbehovet efter måltid.

De mest uttalade effekterna av en kost med lågt glykemiskt index är dess gynnsamma effekter på lipidprofilen, i synnerhet de ökade nivåerna av HDL-kolesterol. Det har också visats att en kost med lågt glykemiskt index normaliserar koagulationsfaktorer hos personer med typ 2 diabetes.

HbA1c – Generellt mål under 6,5%.

Blodtryck

Målblodtryck 140/85 eller lägre; hos unga typ 1-diabetiker och vid diabetisk nefropati 130/80 eller lägre.

Lipider

Totalkolesterol under 5,0 och LDL-kolesterol under 3,0 mmol/L hos patienter med diabetes.

Triglycerider under 2,0 mmol/l och HDL-kolesterol över 1,0 mmol/l (män) resp. 1,2 mmol/l (kvinnor).

Mikroalbuminuri

Screening för mikroalbuminuri och vid konstaterad mikroalbuminuri finns större krav på optimerad blodtrycksbehandling.

Diabetiker – behandling med ACE-hämmare vid konstaterad mikroalbuminuri.

Komplikationer

Hjärt-kärlsjukdomar.

Ibland söker patienter utan ketoacidos och utan hyperosmolärt syndrom pga urspårat socker.

Symptom          

Trötthet. Viktreduktion. Infektionstecken?

Utredning         

Status

Allmäntillstånd. Rutinstatus.

Kemlab

P-glu. Blodstatus. Elstatus. Urinsticka. Blodgas på indikation.

Behandling 

Viktigt att utesluta ketoacidos och hyperosmolärt syndrom enligt ovan.

Om P-glukos > 20 övervägs inläggning, ffa om tecken till dehydrering.

Ge extrados snabbverkande insulin. Följ kurva.

Fundera över bakomliggande genes och överväg regimbyte. Tag HbA1c vid inläggning.

Drabbar nästan bara äldre med typ 2 diabetes. Hyperglykemi (ofta >35 mmol/l) och glukosuri som lett till uttalad dehydrering och eventuellt hypotension, men ingen acidos. Detta beror på att pat har tillräcklig endogen insulinproduktion för att undvika kraftigt stegrad glukagon/insulin-kvot. Utvecklas under en veckas tid. Nyligen insatta Tiazider och steroider kan vara  utlösande faktor.

Symptom            

Som vid ketoacidos men utan djupandning och acetondoft.

Ofta CNS-symtom. Trötthet. Medvetandestörning. Dehydrering.

25% har RLS 1, 50% har RLS 2-4 och 25% har RLS > 4.

Utvecklas över 1-3 veckor.

Diffdiagnoser  

CVI, annan orsak till medvetandepåverkan exempelvis infektion.

Utredning

1. B-glukos, Blodgaser, Kreatinin, Na, K (alla dessa mäts medjämna intervall under behandlingen) Hb tas och kan användas som mått på behandlingssvar. (Lindrig acidos kan förekomma men pH är aldrig lägre än 7,20)
2. B-LPK (­ p.g.a. stress), Amylas (­p.g.a. utsöndring från spottkörtlarna)   
3. Tag även CRP
4. U-ketoner (Lindrig ketonuri kan förekomma).
5. Aproximera plasmasmolaliteten (S-osm = 1,86xS-Na+B-glukos+S-urea) (11). Referensintervallet för osmolalitet är 28-300 mosmol/kg (11). Värden > 350 mosmol/kg är livshotande (11).
6. En grov uppskattning av vätskeförlusten kan fås med följande formel: Vätskeförlust (l) = 0,6 x patientens normala vikt (kg) x [1-290/P-osmlalitet (mosmol/kg)].

Behandling

Akut omhändertagande

Insulin: Lägre doser än vid ketoacidos (vänta en timme ge 1-2 E/tim)

Vätskebehandling: Normalisera inom 48h (t.ex. 5 l första dygnet och 4 liter andra dygnet). Om stigande S-Na kan man byta till hypoton NaCl 4,5 mg/ml. Elektrolyter övervakas noggrannt.

Ofta behov av IVA-vård.

Överväg LMWH eftersom risken för DVT är stor

Vidare handläggning

Fundera över utlösande faktorer

• Infektion.
• Läkemedel (diuretika, betablockare, fenatoin, kortison, beta-2-agonister).
• Tromboembolism, AMI, cor inkomp, stroke.
• Får patient adekvat diabetesbehandling?

 Insulinbehandling är däremot inte obligat när den akuta situationen lagt sig.

Komplikationer

Hjärnödem, aspirationspneumoni, tromboembolier, ATN, gramnegativ sepsis .

Hyperglykemisk ketoacidos drabbar i stort sett bara typ 1 diabetiker. Även en långt stående typ 2:a som har extremt lite fungerande betaceller kvar kan utveckla ketoacidos, åtminstone teoretiskt. Under 2-3 dagar sker en gradvis försämring med dehydrering, acidos och koma. 80-80% av patienterna med ketoacidos har känd diabetes.

Patogenes

Ketos uppstår när glukagon/insulin – kvoten blir över en kritisk nivå. Detta ökar transporten av fria fettsyror in i leverns mitokondrier där de oxideras till ketonkroppar. Vid uttalad acidos föreligger nedsatt kärlkänslighet för adrenerg stimulering och det finns risk för cirkulatorisk kollaps.

Symptom

Ingen typ 1 diabetiker har magsjuka innan ketoacidos är uteslutet!

1.  Polydipsi, Polyuri
2. Dehydrering/Torr hud (har ofta förlorat 6 liter)
3. Trötthet, Medvetandepåverkan (15%)
4. Hyperventilering (Kussmauls).
5. Tachykardi
6. Hypotoni
7. Magsmärtor, Kräkningar
8. Doft av aceton

Utredning

Status

Sedvanligt.

Kemlab

1. B-glukos (ofta mer än 25 mmol/l),
2. Na, K, Krea (mäts med jämna intervall under behandlingen).
3. Blodgas.
4. Hb (följ vid vätskebehandling), B-LPK (­ p.g.a. stress), CRP (samtidig utlösande infektion) Amylas (­p.g.a. utsöndring från spottkörtlarna)
5. U-sticka, inkl ketoner

Diagnos

Diagnosen kräver ketonuri och acidos (pH <7.3) samt att annan orsak tiill acidosen är utesluten (uremi, etylenglykol, metanol, salicylatintox, alkoholketoacidos, laktacidos, paraldehyd).

Indelning

Lindrig ketoacidos (pH 7,20 – 7,30)

Måttlig ketoacidos (pH 7,00 – 7,20)

Uttalad ketoacidos (pH < 7,00)

Behandling

Akut omhändertagande

Tänk på att dehydrering är mer livshotande än hyperglykemi.

1. Sätt Venflon (två nålar om grav dehydrering föreligger).
2. Sätt dropp 0,9% NaCl (ofta 6-8 l första dygnet)
   1. 2 liter på 2 timmar (inte kalium i första litern)
   2. 2 liter på 4 timmar (ofta kalium 20-40 mmol/l i dessa)
   3. 2 liter på 8 timmar (vid behov kalium 20-40 mmol/l i dessa också)
   4. Häng 5% glukos när P-glu < 16 mmol/l om acidosen kvarstår.
3. Kortverkande Insulin (Actrapid®)
   • 0,1 E/kg E Actrapid® ges ev i.v. som bolus på akutintaget (ges iv pga perifer vasokonstriktion). Den intravenösa bolusen har inte visat sig nödvändig i studier och kan ge ett snabbt kaliumskifte.
   • Därefter ges infusion med Actrapid® 6 (4-8) E/tim (0,1 E/kg/tim), påbörjas på akuten genom att 100 E Actrapid® (=1 ml) tillsätts till 99 ml 0.9% NaCl vilket ger en koncentration på 1 E/ml.
   • Pga insulin-plast-absorptionen: flusha ca 20 ml utanför patienten och ge sedan 42 ml/tim = 0.7 ml/min = 14 drp/min i.v
   • Sänk inte B-glukos med mer än 3-4 mmol/tim, risk för hjärnödem! Detta gäller framför allt barn. Egentligen är det S-osm som inte skall sjunka för snabbt pga risk för hjärnödem.
     • Börja med hastigheten 0,1 E/kg
     • Om P-glu sjunker < 2 mmol/tim – öka hastigheten med c:a 25% (2-3 E/h).
     • Om P-glu sjunker 3-4 mmol/tim – forstätt oförändrat
     • Om P-glu sjunker > 4 mmol/tim – minska med 25-50% förutsatt att acidosen förbättras.
     • Vid kraftigt sjunkande blodsocker – stänga av insulindroppet 30 min och starta därefter med 50% lägre hastighet. Överväg att ge glukosdropp.
   • När dehydreringen och acidosen är hävd (när pat kan flytta till vanlig vårdavdelning) och B-Glu < 16 mmol/l kan man övergå till subcutan regim. Ge 60-75% av föregående dygns totala behov (insulinresistens vid höga B-glu – nivåer) eller beräkna insulinbehovet till 0,5-0,8 E/kg fördelat på 3 x måltidsinsulin samt långverkande. Subcutant insulin skall ges 2 tim innan insulindroppet stängs av för att inte ketoner skall bildas på nytt.
4. Kalium behövs ofta tillsättas efter ett par timmar (K<5 mmol/l) (ge 20-40 mmol/l i droppet). Se olika vårdprogram för förslag till kaliumtillägg. Grundregeln är att kalium inte behöver tillsättas i första litern. Om du tillför kalium 10 mmol/tim behövs ingen telemetri men om tillförseltakten är 20 mmol/tim är telemetri obligatoriskt (10). En strategi kan vara
   • Vid kalium > 5,2 – ge inte kalium
   • Vid kalium 4,0-5,2 – ge 10 mmol kalium/tim förutsatt att patienten kissar.
   • Vid kalium 3,0-4,0 – ge 20 mmol kalium/tim.
5. Övervakning
   • Kontrollera P-glu var timme
   • Kontrollera elstatus, blodgas (inkl PH och BE), B-ketoner varannan timme
   •  Sätt KAD på medvetandepåverkad patient och där det finns behov av att mäta timdiures.
6. Övrig behandling
   • Överväg LMWH i profylaxdos till immobiliserade, medvetandepåverkade patienter.
   • Överväg Inj Neurobion 2 ml im vid misstanke om alkoholmissbruk.
   • Aldrig Tribonat – risk för ökad intracellulär acidos
7. Patienten bör initialt övervakas på IVA/AVA om pH<7,3.

Vidare handläggning

Ta reda på bakomliggande orsak till ketoacidosen: t.ex. infektion, op, MI, dålig compliance eller för låg insulindos.

Bakomliggande orsak

1. Akut infektion (15%)
2. Akut vaskulär sjukdom (5%)
3. Nydebuterad typ 1 – diabetes (20%)
4. Känd typ 1 – diabetes med bristande metabol kontroll och förmåga att medverka i behandlingen.

Komplikationer

Hjärnödem, aspirationspneumoni, hypokalemi och andra elektrolytrubbningar, tromboembolier.

Referenser

1. Fagher: ABC om ketoacidos vid diabetes hos vuxna. Läkartidningen 2013.

Den allvarligaste behandlingskomplikationen vid diabetes (drabbar oftast typ 1 diabetiker). Kommer plötsligt p.g.a. slarv med maten, kraftig ansträngning, insulinöverdos.

Symptom          

Insulinkänning (B-glukos 2-3 mmol/l)

Adrenerga: svettningar, tremor, blekhet, palpitationer

Neuroglukopeni:, oro, eufori, aggressivitet, koncentrationssvårigheter

Kramper

Medvetslöshet (B-glukos <1 mmol/l).

Utredning         

B-glukos. Var extremt liberal!

Behandling      

Vid vaken patient: Mjölk och smörgås

RLS > 1: Ge 50-100 ml 30% glukos iv (spola med koksalt för att undvika att skada vener), alternativt Injektion Glukagon 1mg im.

Glukosdropp 5-10% efter akuta åtgärder (ev).  

Om patient inte vaknar beakta hjärnödem (IVA!)

Fortsatt handläggning

Patient bör kontakta diabetesmottagning snarast. Om annan sjukdom föreligger eller om hypoglykemin beror på peroral antidiabetika (reglera med glukosdropp) ska inläggning ske.

Komplikationer kan indelas i mikrovaskulära (småkärlssjukdom) och makrovaskulära (storkärlssjukdom). Småkärlsjukdomen uppkommer när de minsta blodkärlen, kapillärerna, under lång tid utsätts för högt blodglukos (blodsocker) orsakar förändringar i ögonbottnar som kan påverka synen, njurskador som leder till behov av dialys och nervskador som bland annat har starkt samband med uppkomsten av svårläkta fotsår som i värsta fall kan leda till amputation.

De stora blodkärlen drabbas av åderförkalkning som förlöper snabbare vid diabetes och som leder till minst fördubblad risk för stroke, hjärtinfarkt och nedsatt cirkulation i benen.

Det är idag visat att en långsiktigt god kontroll av blodglukos, högt blodtryck, högt kolesterolvärde och sannolikt även rökstopp påtagligt och med hög kostnadseffektivitet minskar risken för dessa diabeteskomplikationer.

En nyligen publicerad studie där man tittade på patienter från sjukdomsdebut till 20 års diabetesduration visade att ett medel-HbA1c < 6o mmol/mol inte medförde ökad risk för allvarliga njur- och ögonkomplikationer (VISS, 1)

Patofysiologi

Mikroangiopati

Vasodilatation. Ökad kapillär permeabilitet. Försämrad syrgastransport. Trombotisering i kapillärerna.

Hyperglykemin ger förtjockat basalmembran, AGE, mm

Ses i bl.a. retina, njurar, nerver, hud och ateromatösa plack

Behandlas med: Kontroll av B-glukos och BT.

Mikroangiopatiska komplikationer

• Retinopati
• Nefropati
• Neuropati (inkl autonom neuropati).

Makrovaskulära komplikationer

Stroke, MI, claudicatio

Diagnostiseras med: Anamnes (kärlsjukdom?), EKG, Perifera pulsar

Behandlas med: Som annan kranskärlssjukdom, stroke, perifer vaskulär sjukdom.

Diabetesförändringar i hud och bindväv

Diagnostiseras med: Inspektion, ”the prayer sign”

Behandlas med: Analgetika, sjukgymnastik

Referenser

1. Impact of HbA1c followed from onset of type 1 diabetes, on the development of severe retinopathy and nephropathy: the VISS study (Vascular diabetic complications in southeast Sweden) av Maria Nordwall, Mariann Abrahamsson, Meryl Dhir, Mats Fredrikson, Johnny Ludvigsson och Hans J. Arnqvist. Diabetes Care 2015, vol 38 doi: 10.2337/dc14-1203

Om välinställd kontroller hos diabetes-ssk 2 ggr/år och läk 1 gång/år.

Insulinbehandlade kontrolleras 2 ggr årligen hos ssk och läk.

Fastevärde tas varannan vecka om insulinbehandlad

Fastevärde en gång / månad om tablettbehandlad.

Kallas pat till ögonkliniken?

Utredning

Status

1. AT, Cor, Pulm
2. BT liggande och stående
3. Fotstatus (sår, svamp, färg). Perifera pulsar. Sensorik fötter (akillesrefelx + stämgaffel + monofilament).
4. Vikt. BMI.

Kemlab

1. P-glu, fP-glu, U-sticka
2. Elstatus, krea. Lipider?
3. HbA1c (2 ggr årligen)
4. U-alb/U-krea (1 gång om året)

Fyslab

1. EKG (om > 40 år)
2. Arbetsprov?

Den sista tabellen är hämtad från svensk förening för diabetes hemsida.

Besöksfrekvens

Grunden är besök 2 ggr årligen hos ssk och minst 1 gång årligen hos läk.

Nyupptäckt

• Diabetessköterska telefonkontakt efter några dagar, därefter besök efter 1 och 2 mån, därefter var 3:e mån i 2 år.
• Diabetesläkare besök efter 3 mån, nästa besök efter 1 år.

Tätare kontroller

Patient med allvarliga diabeteskomplikationer och/eller upprepade hypoglykemier kan behöva träffa doktor med 6 mån mellanrum och diabetessköterska var 6:e mån.

Yngre personer (18-24 år) kan behöva träffa diabetessköterska var 3:e mån (kan ersättas med HbA1c och telefonkontakt) och läkare bara vart annat år.

Patienter med stor förbättringspotential (HbA1c > 70 mmol/mol) kan behöva träffa diabetessköterska minst varannan månad under aktivt förbättringsarbete. Om inte förändringsbenägen just nu åter om 3 mån.

Patienter med viss förbättringspotential (HbA1c 60-70 mmol/l) kan behöva träffa diabetssköterska (kan ersättas av telefonkontakt) var 3:e månad.

Glesare kontroller

Vid HbA1c < 60 mmol/l under längre tid utan komplikationer kan läkarbesöken glesas ut till vartannat år och sköterskebesöken görs vart år, telefonkontakt med HbA1c däremellan.

Utredning

Anamnes

1. Har pat något att ta upp.
2. Sockernivåer. Gå igenom HbA1c och några kurvor och insulindosering. Egenkontroller? P-glu tas minst 2 ggr dagligen och kurva tas minst varannan vecka. Missade doser?
3. Hypoglykemier. Unawareness. Nivåer när pat känner lågt socker. Symptom på hypoglykemi. Hjälp någon gång. När på dygnet är pat låg, nattliga hypoglykemier.
4. Problem med fötter? Smärta från bröstet?
5. Problem med tänderna?
6. Gå igenom prover, BT, lipider och liknande.
7. Gå igenom kost och motion.
8. Gå igenom övrig medicinering.
9. Kallas pat till ögonkliniken?

Status

1. AT, Cor, Pulm
2. Vikt. BMI.
3. BT liggande och stående
4. Fotstatus (sår, svamp, färg). Perifera pulsar. Sensorik fötter (akillesrefelx + stämgaffel + monofilament). Vid avvikelser, se PM för diabetesfoten.
5. MoS.

Kemlab

1. P-glu, fP-glu.
2. HbA1c (minst 2 ggr årligen).
3. U-sticka. U-alb/U-krea (1 gång om året).
4. Blodstatus. Elstatus, krea. Leverstatus. Lipider. Thyrstat (vart annat år).

Fyslab

1. EKG (om > 40 år)
2. Arbetsprov på indikation.

Se också PM för Behandling av typ 1-diabetes för detaljer kring omhändertagandet.

Nedanstående riktlinjer är till stor del saxade ur socialstyrelsens nya diabetesriktlinjer från 2010 kompletterade med riklinjer från läkemedelverket (3). Riktlinjerna är uppdaterade med de nya diabetesriktlinjerna från 2015 (5). För mer kokboksliknande riktlinjer finns nice:s hemsida www.nice.org.uk.cg66. Vidare finns en del riktlinjer på svensk förening för diabetologis hemsida.

Blodtryck

Högt blodtryck är den viktigaste orsaken till stroke, hjärtinfarkt, nedsatt cirkulation i benen och njursvikt och därmed till den minst fördubblade dödligheten vid diabetes. Vid typ 2-diabetes minskar strikt blodtryckskontroll risken för förtida död med 15 procent och för hjärtinfarkt och stroke med 20 procent. Blodtrycksbehandling vid typ 2-diabetes är centralt (prio 1).

Målvärde

Måltrycket är generellt <130/80 mm Hg men bör utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk. Enligt senare uppgift finns ganska svaga evidens för detta. Möjligen kommer systoliskt BT < 140 gälla framöver, lägre vid nefropati. Blodtrycksmålet måste också individualiseras enl nedan.

Användning av många läkemedel ökar risken för biverkningar, särskilt hos äldre, exempelvis blodtrycksfall vid diabetesorsakad nervskada.

Preparat

Blodtrycksbehandling med ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare (ARB), betablockerare, kalciumblockerare och tiaziddiuretika ger alla en likvärdig riskreduktion för insjuknande och död när de används som förstahandsläkemedel vid typ-2 diabetes. Alla utom ARB anses som kostnadseffektiva och kan väljas som förstahandsbehandling. ARB kan användas vid intolerans mot ACE-hämmare.

Kombinationsbehandling med ACE- hämmare och ARB tycks göra mer skada än nytta.

Blodfetter

Blodfettrubbningar en de fyra viktigaste orsakerna till hjärtinfarkt men bidrar även till risken för stroke och nedsatt cirkulation i benen. Vid typ 2-diabetes med förhöjda kolesterolvärden minskar behandling med statiner risken för förtida död och insjuknande i hjärtinfarkt och stroke.

Vid typ 2-diabetes utan känd hjärtkärlsjukdom minskar behandling med statiner risken för akut kardiovaskulär händelse (död i koronarsjukdom, hjärtinfarkt, stroke och koronar revaskularisering) med 25 procent, från 12,1 till 10,0 procent.

Stora förändringar har skett i 2015 års rekommendationer (5). Patienterna bör numer riskstratifieras i NDR:s riskmotor dnr.nu/risk. Därifrån uppskattas 5-årsrisken för kardiovaskulär sjuklighet.

• Om risk < 2 % rekommenderas ingen farmakologisk behandling
• Om risk 2-8 % kan behandling erbjudas (prio 5).
• Om hög risk (8-20%) bör statinbehandling erbjudas (prio 2).
• Om mycket hög risk (> 20%) bör intensiv statinbehandling erbjudas (prio 1).

Målvärde

LDL-kolesterol bör ligga <1,8 mmol/l vid känd kranskärlssjukdom. I övrigt är det troligen behandlingen i sig och inte värdet som är det viktigaste. 2,5 mmol/l har länge används som behandlingsmål.

Preparat

Statiner är förstahandsbehandling. Fibrater får hög prio vid lågt HDL (prio 10).

Acetylsalisylsyra (ASA)

Vid typ 2-diabetes utan känd hjärtkärlsjukdom ger behandling med 80–100 mg ASA dagligen ingen effekt på total död, kardiovaskulär död eller kardiovaskulära händelser såsom hjärtinfarkt eller stroke. Forskning pågår. ASA som primärprofylax rekommenderas inte i nuläget (4, 5).

Rökning

Rökning är en de fyra viktigaste orsakerna till för tidig död, hjärtinfarkt, kärlkamp, stroke, nedsatt cirkulationen i benen samt njursvikt. Rökare har dessutom 15% lägre insulinkänslighet. Denna insulinresistens återställs efter 8 veckors rökstopp. Rökstopp minskar risk för IHD, neftropati etc.

Både kort rådgivning och läkemedel för rökavvänjning som ges tillsammans med råd om rökstopp ökar andelen patienter som lyckas. Sjukvården bör därför ge kort rådgivning om rökstopp till rökande patienter med diabetes (prio 1) och vid behov komplettera med nikotinersättningsmedel (prio 2).

Om otillräcklig effekt av dessa åtgärder ger behandling med vareniklin eller bupropion en patientnytta som överstiger olägenheten (prio 7).

Fysisk aktivitet

Regelbunden fysisk aktivitet har i ett folkhälsoperspektiv tydliga samband med minskad risk för hjärt-kärlsjukdom, typ 2-diabetes och övervikt. Regelbunden fysisk aktivitet vid typ 2-diabetes är lika effektivt som singel peroral terapi (1). Fysisk aktivitet har också visat sig vara lika effektivt på att förebygga övergång från IGT till DM som kostbehandling (1).

Regelbunden måttligt intensiv fysisk aktivitet vid typ 2-diabetes tycks ge en minskad risk för förtida död och hjärt-kärlsjukdom (kranskärlssjukdom och stroke), har en måttlig effekt på glukoskontrollen (minskar HbA1c med 0,6%) och är mycket kostnadseffektiv.

Personer med typ 2-diabetes har en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, varför rekommendationer om fysisk aktivitet utöver dagliga promenader bör föregås av omsorgsfull undersökning och anpassad rådgivning. Hälso- och sjukvården bör ge råd och stöd för ökad fysisk aktivitet till patienter med typ 2-diabetes (prio 1).

Minst trettio minuter motion/fysisk aktivitet dagligen rekommenderas.

Vissa risker föreligger vid insulinberoende diabetes

Kost

Fett: <30% , Protein: 15%, Komplexa kolhydrater: ca. 55%

Tallriksmodellen: 1/3 kött/fisk, 1/3 grönsaker och 1/3 pasta/ris/potatis

Regelbunden måltidsordning.

Blodsockerkontroll

Risken för både hjärt-kärlsjukdom och övriga komplikationer ökar med stigande plasmaglukosnivå och antal år man haft sjukdomen. Sambandet mellan HbA1c och hjärt-kärlsjukdom är inte lika starkt som för komplikationer orsakade av förändringar i de små kärlen (mikroangiopati). En nyligt publicerad artikel visar att varje procents ökning av HbA1c ger en 10% ökad risk för kardiovaskulär sjuklighet (Egg et al).

Vid typ 2-diabetes bidrar högt blodtryck, höga kolesterolnivåer, övervikt och fetma, särskilt bukfetma, till att öka risken för hjärt-kärlsjukdom. Förhållandet mellan risk och nytta varierar mellan olika individer och möjligen över tid. Ökad risk för hypoglykemier särskilt vid hjärtkärlsjukdom bör beaktas. Det finns också risk för varierande grad av viktökning beroende på val av läkemedel.

Intensivbehandling från debut av typ 2-diabetes utan känd hjärtkärlsjukdom minskar risken för utveckling av allvarliga skador på ögonbottnar, njurar och nerver. Efter lång tid minskar också risken för insjuknande i hjärtkärlsjukdom. Intensivbehandling vid typ 2-diabetes med lång varaktighet eller känd hjärtkärlsjukdom minskar risken för utveckling av allvarliga skador på ögonbottnar och njurar. Det råder osäkerhet om intensivbehandlingen minskar hjärtkärlsjukdom eller dödlighet om den påbörjas lång tid efter typ 2-diabetesdebut.

De tidigare studierna med UKPD-S-studien (och STENO-2?) i täten talar för att det är bra att pressa sockret så lågt som möjligt. Under 2008 kom 3 studier (ACCORD, ADVANCE och VAD-T) som talade för att intensivbehandling kan vara skadligt. Nyligen kom en metaanalys i Lancet (Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials, Ray et al) som går igenom just dessa spörsmål.

Kost- och motionsbehandling som tidigare användes några månader är nu ute. I princip alla med typ 2-diabetesdiagnos bör erbjudas behandling med i första hand Metformin.

Målvärde

Det generella målet vid diabetes är HbA1c <52 mmol/mol men bör alltid utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk (3). Vid nydebuterad typ 2-diabetes bör Metformin sättas in redan vid diagnos och sikta på normalt HbA1c. När målet är symptomfrihet är HbA1c < 75 mmol/mol rimligt (1, 3).

Frekvent svår hypoglykemi, svåra mikro- och makrovaskulära komplikationer, annan sjukdom och begränsad återstående livslängd kan vara motiv för högre nivå. Nydiagnostiserad diabetes, debut i lägre åldrar och låg risk för oupptäckt hjärtkärlsjukdom kan vara motiv för att eftersträva HbA1c-värden i eller nära normalområdet.

Hälso- och sjukvården bör från debuten av typ 2-diabetes utan känd hjärt-kärlsjukdom ha som målsättning att nå bästa möjliga blodsglukosnivå genom intensivbehandling (prio 1). Vid typ 2-diabetes med längre varaktighet eller med känd hjärtkärlsjukdom är vinsten med intensivbehandling mindre (prio 5).

Målsättningen bör modifieras med hänsyn till risken för hypoglykemi, förväntad återstående livslängd, annan sjukdom, kraftig viktuppgång eller nedsättning av livskvalitet.

Tablettbehandling

Följade grupper perorala diabetesläkemedel finns på den svenska marknaden (2010)

• Biguanider (Metformin®)
• Sulfonureider (Mindiab®, Glimepirid®, Amaryl®, Daonil®, Glibenklamid®). I första hand Mindiab, Glimepirid eller Amaryl som alla har generell subvention (2).
• Meglitinider (Repaglinid = Novonorm®). Hos meglitiniderna rekommenderas i första hand Novonorm av TLV men subvention endast till patienter som först provat metformin, SU eller insulin eller där dessa inte är lämpliga (2).
• Glitazoner (Pioglitazol  = Actos®, Rosiglitazol = Avandia®)
• Alfa-glukosidashämmare  (Akarbos = Glucobay®)
• GLP-1-analoger (Exenatid = Byetta®)
• DPP-4-hämmare =  Inkretinläkemedel (Sitagliptin = Januvia®, Vildagliptin = Galvus®)

Förstahand

En patient med typ 2-diabetes bör i första hand få biguanider (prio 1).

Andrahand monoterapi

Patienter som inte tolererar metformin rekommenderas monoterapi med någon av följande:

1. Insulin, SU eller Repaglinid (samtliga prio 4)
2. DPP4-hämmare (prio 7)
3. Akarbos (prio 9)
4. Pioglitazon eller SGLT-2-hämmare (prio 10)

Tilläggsterapi andrahandsval

Om målen för glukosnivån inte uppnås med enbart metformin bör patienten få tillägg antingen av

1. Insulin (prio 3)
2. Sulfonureider eller repaglinid (båda prio 4)
3. GLP-1-analog (prio 6)
4. DPP4-hämmare (prio 7)
5. Akarbos (prio 9)
6. Pioglitazon eller SGLT-2-hämmare (prio 10)

Notera att Daonil förlorar sin subvention och generiskt Glibenklamid inte subventioneras vid nyinsättning (2). Metformin som monoterapi sänker HbA1c med c:a 1-1,5% vilket är likvärdigt med effekterna av sSU-preparat, glitazoner och GLP-analoger men är mer än för akarbos och DPP-4-hämmare (3). Följande läkemedel förlorar sin subvention 1 mars 2010 (2): Daonil (glibenklamid), Starlix (nateglinid), Avaglim (kombination).

Insulinbehandling

Insulinbehandling kan bli aktuellt vid dålig sockerkontroll och vid komplikationer eller vid intolerans mot perorala antidiabetika.

Vid behov av insulinbehandling bör NPH-insulin, kombinationsinsulin, 2-fas (prio 3) eller måltidsinsulin med eller utan NPH-insulin väljas som förstahandsval (prio 3). Vid upprepade hypoglykemier under behandling med NPH-insulin bör långverkande insulinanaloger väljas (prio 3) då dessa visat mindre hypoglykemirisk till dubblerad kostnad. Hälso- och sjukvården bör inte välja långverkande insulinanaloger (insulin glargin och insulin detemir) som förstahandsval (prio 9). Bland insulinberoende personer med typ 2-diabetes och hemsjukvård kan långverkande insulinanaloger vara kostnadsbesparande i ett samhällsekonomiskt perspektiv om det medför färre hembesök. Insulin degludek har låg prioritering vid avsaknad av hypoglykemier (prio 10) respektive vid hypoglykemier (prio 8).

Långverkande insulinanaloger (Lantus och Levemir) är endast subventionerade till patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier (2), samtliga övriga insulinanaloger behåller generell subvention.

Snabbverkande

Mycket små doser (2-4 E) direktverkande insulin till måltid (3-dos) kan ibland vara bättre än medellångverkande till kvällen (endos) eller blandinsulin (2-dos). Framför allt tilltalande hos välmotiverade patienter där man vill pressa sockervärdena mycket lågt (HbA1c ner mot 5%) utan att för den delen riskera hypoglykemier.

Medellångverkande

• Insulatard till natten 0,1-0,2 E / kg (8E) att börja med. Öka med 2E varannan till var 3:e dag.
• Behåll tabletter tills P-glukos är bra och stabilt.
• Trappa därefter ner SU (metformin behålls) med 1 tabl / d.

Blandinsulin

• Mixtard 70/30, NovoMix 30.
• Total dygnsdos oftas 0,5 E / kg kroppsvikt, enligt Bygren. Låter högt. Novo rekommenderar startdos 6E + 6E.
• Samma dygnsdos som medellångverkande (t.ex 30 E mot 30 E). Höj därefter till bra värden.
• 60% av dygnsdosen på morgonen, 40% på kvällen brukar bli bra.

Behandlingstrappa

1. Metformin
2. Metformin + SU eller Metformin + Insulin
3. Metformin + NPH-Insulin (när peroral behandling sviktar)

Egenkontroll

Diabetesvården bör erbjuda alla personer med insulinbehandlad diabetes systematisk egenmätning av blodglukos (prio 1).

När det däremot gäller patienter med typ 2-diabetes som inte behandlas med insulin bör diabetesvården i vanliga fall inte erbjuda systematisk egenmätning då detta har mycket liten effekt på HbA1c, 0,26 procentenheter efter 6 mån (icke-göra). Däremot kan det vara motiverat vid speciella situationer, som vid byte av läkemedel eller akut svängande blodglukos vid exempelvis infektioner, kortisonbehandling eller i pedagogiskt syfte (prio 3).

HbA1c mätning via filtrerpapper (post HbA1c) har lika hög tillförlitlighet som venöst prov vid både typ 1- och typ 2- diabetes (prio 4).

Övervikt

Mellan 40 och 50 procent av personer med typ 2-diabetes (diabetesdebut efter 30 års ålder som behandlas i primärvården) har BMI högre än 30, mellan 10 och 20 procent har BMI över 35 och omkring en tjugondel har BMI över 40.

Behandling av övervikt och fetma omfattar livsstilsåtgärder, kognitiv beteendeterapi (KBT), behandling med läkemedel och kirurgi. Med icke-kirurgisk behandling kan vikten minskas cirka fem procent på 1–2 års sikt, men vanligen uppnår man ingen bestående viktreduktion. Viktreducerande kirurgi reducerar vikten med drygt 25 procent upp till fem år efter operation. Efter tio år kvarstår en viktminskning om cirka 16–25 procent.

Farmaka

Två läkemedel, Orlistat (Xenical®) och Sibutramin (Reductil®), är godkända för behandling av övervikt och fetma vid typ 2-diabetes vid BMI (kroppsmasseindex) >28 kg/m2.

Vid typ 2-diabetes har Orlistat visat sig ge större viktnedgång och lägre HbA1c än med enbart livsstilsbehandling. Sibutramin har effekt på viktnedgång men inte HbA1c. Biverkningar skiljer mellan preparaten där gastrointestinala symtom dominerar för orlistat och puls- och blodtrycksstegring för sibutramin.

Underlaget är otillräckligt för att bedöma effekter av läkemedelsbehandling mot övervikt och fetma på hjärt-kärlsjukdom och dödlighet.

Hälso- och sjukvården kan vid typ 2-diabetes med övervikt eller fetma (BMI >28 kg/m2) ordinera orlistat som tillägg till livsstilsbehandling (prio 7). Sibutramin kan provas vid intolerans för orlistat (prio 10).

Kirurgi

Vid typ 2-diabetes med svår fetma leder fetmakirurgi beroende på sjukdomens varaktighet och behandling till normalisering av blodglukos i en utsträckning som varierar mellan olika studier (23–60 procent), minskat behov av diabetesläkemedel (29–74 procent) samt -1,1 procentenhet lägre HbA1c.

Med erfarna kirurger och stora operationsvolymer är risken för komplikationer låg, 1–2 procent. Operationen kan behöva göras om. Besvärande symtom på grund av för snabb tömning av magsäcken är vanligt. Plastikkirurgiska ingrepp kan behövas för att minska vävnadsöverskott på buken efter ingreppet.

Diabetesvården bör erbjuda fetmakirurgi till patienter med typ 2-diabetes med svår fetma (BMI >40 kg/m2, Prio 4). Under särskilda omständigheter som svårigheter att uppnå glukos– och riskfaktorkontroll kan diabetesvården överväga kirurgi även i BMI-intervallet 35–40 kg/m2 (Prio 7).

Information

Diabetesvården bör erbjuda gruppbaserad patientutbildning som leds av  personer med såväl ämneskompetens som pedagogisk kompetens för att nå bästa tänkbara behandlingsresultat (prio 3). Detta har visat sig ge en betydande blodglukossänkning (HbA1c sjunker med i genomsnitt 0,8 procentenheter 12-24 mån efter). Om utbildningen leds av personer utan pedagogisk kompetens ses ingen positiv effekt varför detta inte bör utföras inom sjukvårdens ramar (inte-göra).

Hälso- och sjukvården bör erbjuda kulturellt anpassad utbildning i grupp till personer med diabetes och annan kulturell bakgrund (prio 4).

Screening för annan sjukdom

Vid långtidsbehandling med metformin vid typ 2-diabetes medför screening för brist på vitamin B12 vartannat år större patientnytta än olägenhet.

Tandvård

Vid diabetes har preventiva tandvårdsinterventioner mot parodontit och karies, t.ex. scaling, rotplaning och munhygieninstruktion, en patientnytta som överstiger olägenheten (prio 4). Se särskilt PM för tandvård och diabetes.

Referenser

1. Attvall, Hanås, Östgren, Galley, Jandle. Diabetesdebatt. 091112.
2. TLV: Genomgång av läkemedel vid diabetes. 2010.
3. Läkemedelsverket: Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes – ny rekommendation. Information från läkemedelsverket årgång 21, nr 1 feb 2010.
4. Håkansson J: Lågdos-ASA bör inte ges som primärprofylax, läkartidningen nr 5 2010 volym 1067.
5. Socialstyrelsen: Nationella riktlinjer för diabetesvård. 2015.

Blodtryck

Se PM för blodtrycksbehandling vid diabetes.

Blodfetter

Se PM för lipidbehandling vid diabetes.

Rökning

Rökning är en de fyra viktigaste orsakerna till för tidig död, hjärtinfarkt, kärlkamp, stroke, nedsatt cirkulationen i benen samt njursvikt.

Både kort rådgivning och läkemedel för rökavvänjning som ges tillsammans med råd om rökstopp ökar andelen patienter som lyckas. Sjukvården bör därför ge kort rådgivning om rökstopp till rökande patienter med diabetes (prio 1) och vid behov komplettera med nikotinersättningsmedel (prio 2).

Om otillräcklig effekt av dessa åtgärder ger behandling med vareniklin eller bupropion en patientnytta som överstiger olägenheten (prio 7).

Fysisk aktivitet

Regelbunden fysisk aktivitet har i ett folkhälsoperspektiv tydliga samband med minskad risk för hjärt-kärlsjukdom, typ 2-diabetes och övervikt. Vid typ 1-diabetes är sannolikt vinsten med regelbunden fysisk aktivitet densamma som hos personer utan diabetes. Hälso- och sjukvården bör ge råd och stöd för ökad fysisk aktivitet till patienter med typ 1-diabetes (prio 3).

Fysiologi

En normal lever innehåller 100 g kolhydrater. Arbetande muskler behöver inte insulin för att ta upp glukos. Glukosproduktionen ökar 6 ggr i samband med träning hos en individ som inte har diabetes. Vid diabetes ökar glukosproduktionen bara 1,5-2 ggr. Stora mängder kolhydrater krävs för att orka träna. Grunden till bra P-glu-nivåer är kolhydraträkning och korrekt insulindosering.

Vid långdistansträning konsumeras stora mängder socker under passet. Motreglerande hormon (adrenalin, GH, Glukagon etc) ökar glukosproduktionen enligt ovan men inte i tillräcklig utsträckning varför risk för hypoglykemi i samband med träningen. Däremot hänger de motreglerande hormonens effekt i efter träningen vilket ger risk för hyperglykemi efter.

Vid kortdistansträning (squash, innebandy etc) konsumeras inte lika stora mängder glukos under passet. Däremot utsändras motreglerande hormon i samma utsträckning (i matchsituation kanske ren av mer då stort adrenalinpådrag). Detta ger risk för höga sockernivåer i samband med och efter träningen.

Förutsättningar inför träningen

Om hypoglykemi inom de senaste 24 timmarna innan passet minskar känsligheten för hypoglykemi avsevärt. Enligt somliga bör man inte motionera under denna tid då risk för hypoglykemier som inte uppfattas.

P-glu skall helst ligga i intervallet 7-12 mmol. Om P-glu < 7 bör man äta lite kolhydrater innan. Om P-glu > 12 bör ketoner kontrolleras. Vid ketos skall inte passet genomföras.

Strategier för att undvika hypoglykemi i samband med träning

Strategi 1 – Minska insulinintaget

När träning skall utföras inom 2 tim efter insulinintag kan måltidsdosen reduceras enligt nedanstående tabell. Detta leder ofta till att sockret är lite högt i början av passet för att sedan normaliseras under tiden passet fortgår. Risk för hyperglykemi efter passet föreligger också (se resonemanget om långdistansträning ovan).

Vissa individers insulinkänslighet ökar kraftigt efter ett träningspass och insulindosen kan behöva reduceras även efter passet.

Ett alternativ vid pumpanvänding är att minska basaldosen. Om patienten inte har pump och vill träna mycket kanske byte till pump är ett bra alternativ.

Strategi 2 – Ät extra socker

Vid oplanerade träningspass där insulindosen inte reducerats enligt ovan rekommenderas intag av kolhydrat var 30:e minut under passet.

Strategi 3 – Mobilisera motreglerande hormon inför passet

Att hoppa upp och ner under 1 minut innan passet mobiliserar motregerande hormon vilket ger minskad risk för hypoglykemi innan dessa system annars kommit igång. Denna strategi passar bra vid korta och intensiva pass där de motreglerande hormonen inte hinner aktiveras och risken är att man bara blir hög i socker efter passet.

Att tänka på efter träningen

Drick inte alkohol efter träningen då risk för ytterligare försämring av leverns glukosbuffrande förmåga. Ha glukos och eventuellt glukagon redo.

Kost

Kolhydraträkning

Utbildning i avancerad kolhydraträkning tycks medföra en sänkning i HbA1c och ökad livskvalitet hos vuxna med mycket otillfredsställande glukoskontroll (prio 5).

Blodsockerkontroll

Risken för diabeteskomplikationer vid typ 1-diabetes ökar med ökande blodglukosnivå och antal år man haft sjukdomen. Det finns ett starkt vetenskapligt underlag till stöd för att bästa möjliga glukoskontroll motverkar komplikationer i form av hjärt-kärlsjukdom (hjärtinfarkt och stroke), ögonbottenskador och symtomgivande nervskador i benen samt i viss mån även risken för tidiga njurskador. En nyligen publicerad studie visar att för varje procents ökning av HbA1c ökar risken för kardiovaskulär sjuklighet med 30% (Egg et al).

Detta uppnås dock till priset av ökat antal allvarliga hypoglykemier, nedsatt awareness på lång sikt och viss viktökning. Intensivgrupperna uppnår ett HbA1c-värde på i medeltal 6,2 procent (MonoS-metod). Det vetenskapliga underlaget för en gynnsam effekt av intensivbehandling är svagare vid lång varaktighet av typ 1-diabetes (>20 år).

Ett perfekt HbA1c (< 52 mmol/mol) behöver inte alltid eftersträvas. Om patientens HbA1c minskar från 10% till 9% halveras komplikationsrisken (1).

Målvärde

Det generella målet vid diabetes är HbA1c <52 mmol/mol men bör alltid utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk.

Frekvent svår hypoglykemi, svåra mikro- och makrovaskulära komplikationer, annan sjukdom och begränsad återstående livslängd kan vara motiv för högre nivå. Nydiagnostiserad diabetes, debut i lägre åldrar och låg risk för oupptäckt hjärtkärlsjukdom kan vara motiv för att eftersträva HbA1c-värden i eller nära normalområdet.

Hälso- och sjukvården bör ge intensiv blodglukossänkande behandling vid typ 1-diabetes för att uppnå bästa möjliga glukoskontroll (prio 1).Denna målsättning bör man modifiera med hänsyn till risken för alltför låga blodglukosvärden (hypoglykemi), nedsättning av livskvalitet eller annat som skulle kunna tänkas påverka patienten negativt.

Ett annat mått på den glykemiska kontroller är time in range (TIR), vilket förutsätter CGM eller FGM (6)

• De flesta barndiabetologer har TIR på 4-8 mmol/l
• Vid vuxendiabetes är TIR vanligen 4-10 mmol/l
• Vid graviditet kan TIR på 4-8 mmol/l också användas

Målet är också att tiden i hypoglykemi skall vara så kort som möjligt

• Tiden i hypoglykemi (<3,9 mmol/l) bör vara < 3% eller < 43 min/dag
• Tiden < 3,0 mmol/l bör vara < 1% eller < 14 min/dag

Det sammanlagda målet blir att eftersträva högsta möjliga TIR utan att tiden i hypoglykemi ökar (6).

HbA1c 65 mmol/mol motsvarar ungefär TIR 40-50%, HbA1c 60 mmol/mol motsvarar ungefär TIR 50% (6). En minskning/ökning av TIR med 5% motsvarar ungefär en förändring i HbA1c på 4 mmol/mol (6).

• CGM + MDI i DiamonD visade ett TIR på 51%
• CGM + pump i STAR 3 visade TIR på 56%
• CGM + pump i DiamonD visade TIR på 57%
• CGM + pump med LGS (640G) i ASPIRE visade TIR på 62%
• CGM + 670G visade TIR på 72%
• FGM vid T1DM visade 38% / 1,5 tim per dygn mindre tid i hypoglykemi vid god metanol kontroll i IMPACT
• FGM vid T2DM visade 0,5-0,9 tim mindre tid i hypoglykemi beroende på åldersgrupp i REPLACE

Preparat

Långverkande insulinanaloger jämställs numer med NPH-insuliner och får samma prio (prio 1) i 2015 års riktlinjer (5). Däremot får Insulin Degludec lägre prioritering nämligen 8 i avsaknad av nattliga hypoglykemier och 6 vid förekomst av nattliga hypoglykemier.

Dosering

Vanligen är insulinbehovet av långtidsverkande och måltidsdoserna fördelade ungefär 50/50.

Om pat har stor andel basinsulin föreligger större risk för hypoglykemier på morgonen och oftast blir sockret högt efter matintag (annars risk för hypoglykemier). Om pat har för stor andel måltidsinsulin blir pat oftast hypoglykem efter matintag och vaknar ofta med höga sockernivåer.

Vid feber ökar insulinbehövet med 25% för varje grad över 38°C.

Tips när inte sockret är under kontroll

1. Byta doktor/ssk.
2. Lämna över ansvaret till individen. Vad har du för mål med att komma hit?
3. Informera om komplikationer. Ordna möte med diabetiker.
4. Engagera partner, föräldrar (diabetestränare) i behandlingen.
5. Gruppträff.
6. Mixtra med insulinregimen. Actrapid? Basinsulin x 2? Pump?
7. 7,5-klubben. Återbesök till diabetes-ssk var månad så länge HbA1c > 7,5.
8. Kolhydraträkning. Ger ingen skillnad i HbA1c på lång sikt.
9. Påminnelselarm om mycket glömda doser. 2 missade doser / månaden höjer HbA1c 0,5%. 4 missade doser / månaden höjer HbA1c 1%. Memoirpennan. Cozmopumpen.
10. Kontinuerlig blodsockermätning.
11. Remiss till tandläkare?

Insulinpump

2015 års nationella riktlinjer (5) lyfter användandet av pump med formuleringen: ”Vid typ 1-diabetes är behandling med insulinpump en etablerad behandlingsform och bör erbjudas till personer med typ 1-diabetes som har återkommande hyper- eller hypoglykemier.” dvs i stort sett alla typ 1-diabetiker!

Se särskilt pm för info kring insulinpump.

Egenkontroll

Diabetesvården bör erbjuda alla personer med insulinbehandlad diabetes systematisk egenmätning av blodglukos.

Kontinuerlig subkutan glukosmätning utan direktavläsning medför större patientnytta än olägenhet (prio 5).

Vid typ 1-diabetes tycks kortvarig kontinuerlig glukosmätning med direktavläsning i diagnostiskt syfte inte ge signifikant förbättring av HbA1c efter tre månader (prio 5).

HbA1c mätning via filtrerpapper (post HbA1c) har lika hög tillförlitlighet som venöst prov vid både typ 1- och typ 2- diabetes (prio 4).

För patienter med ökad risk för DKA ger mätning av blodketoner (prio 3) eller urinketoner (prio 10) en patientnytta som är större än olägenheten. Vid låg risk för DKA rankas sådan mätning som icke-göra.

HbA1c

I Sverige används MonoS-metoden för att mäta HbA1c, internationellt DCCT-metoden. Grov tumregel: Svenskt HbA1c = Internationellt HbA1c – 1.

Genom att känna till patientens HbA1c kan man uppskatta vilket genomsnittligt P-glu han haft senaste 6-8 veckorna. Grov tumregel: (HbA1c x 2) – 2 = medelglukos.

Information

Diabetesvården bör erbjuda gruppbaserad patientutbildning (prio 4) vilket har visat sig ge en måttlig blodglukossänkning (HbA1c sänks med 0,6 procentenheter upp till 12 mån efter).

Hälso- och sjukvården bör erbjuda kulturellt anpassad utbildning i grupp till personer med diabetes och annan kulturell bakgrund (prio 4).

Screening för annan sjukdom

Vid typ 1-diabetes ger regelbundna kontroller av TSH, tätare hos kvinnor än hos män, möjlighet att upptäcka tidig hypotyreos, vilket ger en patientnytta som överväger olägenheten (prio 4). Däremot är underlaget otillräckligt för att rekommendera screening av celiaki-antikroppar.

Tandvård

Vid diabetes har preventiva tandvårdsinterventioner mot parodontit och karies, t.ex. scaling, rotplaning och munhygieninstruktion, en patientnytta som överstiger olägenheten (prio 4). Se särskilt PM för tandvård och diabetes.

 Referenser

1. Attvall, Hanås, Östgren, Galley, Jandle. Diabetesdebatt. 091112.
2. Bergenstal RM: Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2010;363:311-20.
3. Misso ML: Continuous subcutaneous insulin infusion /CSII) versus multiple insulin injections for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Sys Rev. 2010;1:CD005103
4. Moberg E: Insulinpump med glukossensor vid typ 1-diabetes fungerar bra. Läkartidningen nr 49 2010 Volym 107.
5. Socialstyrelsen: Nationella riktlinjer för diabetesvård. 2015.
6. Diabetolognytt 2018 årgång 31 nr 4-5 sida 195.

Metabol sjukdom som kännetecknas av kronisk hyperglykemi, orsakad av en absolut (typ 1) eller relativ (typ 2) insulinbrist, ofta tillsammans med insulinresistens. 

Omkring 50 000 personer i Sverige har typ 1 diabetes som oftast uppträder i ungdomsåren och som delvis är ärftlig. Omkring 300 000 personer i Sverige behandlas för typ 2-diabetes. Sjukdomen drabbar oftast personer i vuxen ålder och kan vara ärftlig men kan också bero på vilka levnadsvanor man har. Till exempel kan övervikt, stress och rökning öka risken för att få typ 2-diabetes.

Etiologi

1. Typ 1-diabetes. Autoimmun genes.
2. Typ 2-diabetes. Livsstilsgenes.
3. Övriga typer
   • MODY (Maturity onset of diabetes of the young). Autoimmun genes vid hög ålder, dominant ärftlig.
   • LADA (Latent autoimmun diabetes in adults).
   • Graviditetsdiabetes.
4. Sekundär diabetes
   • Kronisk pankreatit. Pankreascancer. Whipple.
   • Cystisk fibros. Hemokromatos. Fibrokalcerös pankreatit.
   • Cushings syndrom. Kortisonbehandling. Conns syndrom.
   • Akromegali. Hypertyreos.
   • Glukagonom (nekrolytiskt migrerande erytem). Somatostatinom.
   • Feokromocytom. Karcinoid.

Symptom          

Polydipsi, polyuri, polyfagi. Viktnedgång, trötthet, synstörningar (Myopi, linsen svullnar).

Infektionskänslighet: UVI, Candida-vaginit, Hudinfektioner.

Enures, buksmärta, illamående, kräkningar, huvudvärk.

Acetondoft, torr hud, dehydrering, koma.            

Utredning

Status

Extra viktigt att tänka på: 

1. Cor. Pulm. Buk. BT.
2. Neurologi (främst vibration, 2PD, monofilament).
3. Perifera pulsar.
4. Vikt. BMI.

Kemlab

1. P-glu. U-sticka. (U-Glukos+, B-glukos över njurtröskeln, U-Keton, typ 1, hotande ketoacidos)
2. Hb, SR, Elstatus, krea.
3. Lipidstatus
4. U-alb/U-krea
5. Antikroppar: ICA, IA2 (hög specificitet), GAD (lägre specificitet).  
   • Analys av autoantikroppar vid nydebuterad diabetes hos vuxna
     • Vid nydebuterad diabetes, före 65 års ålder, som kliniskt bedömts som typ 2, har analys av GAD65Ak en patientnytta som överstiger olägenheten (prio 8)
     • Vid nydebuterad diabetes, före 65 års ålder, som kliniskt bedömts som typ 2, har analys av C-peptid en patientnytta som överstiger olägenheten (prio 10).
6. C-peptid (låga, <0,7nmol/l, stimulerade nivåer talar för låg insulinproduktion)
7. HbA1C (>5% tyder på förhöjt medelblodglukos under de senaste 4-8v)
8. Blodgas.

Konsult

Ögonbottenfoto.

Diagnos

fP-glucos > 7.0 (minst två förhöjda värden tagna vid 2 separata tillfällen)

P-glucos > 11.1 (i kombination med diabetessymptom eller minst 2 förhöjda)

Viktigt att skilja typ 1 från typ 2.                                                        

Behandling

Vårdnivå

Remiss Med akut (annars poliklinisk handläggning i första hand)

• Typ 1-diabetes
• Graviditetsdiabetes
• Ketonuri ≥2+ och P-glu över 20
• Snabb viktnedgång (dehydrering)
• Sjukdomskänsla / Allmänpåverkan

Om säker diagnos ges information, råd att inte dricka mjölk, juice eller söta drycker. Ev insättes behandling.

Om oklar diagnos ges information och patienten får återkomma för ny provtagning. 

Om insättning av farmaka.

• Telefonkontakt efter 3-5 dagar
• P-glu-kontroll efter 7 dagar
• Återbesök 3-4 v till diabetes-ssk eller läkare.

Vid nydebuterad typ 1 får pat kontakt med diabetessköterska där kontakt tas vid minsta problem. Återbesök till diabetesmottagningen efter c:a 4 v.

Följande översikt är baserad på internetmedicins förträffliga PM av Stefan Arver men är vidareutvecklat med hjälp av den minst lika förträffliga boken ”Andrologi” (1) med samma redaktör.

Den manliga utvecklingen

Manlig könsdifferentiering

1. Den testikelbestämmande SRY-regionen på Y-kromosomen uttrycker genen SOX-9. Dessa är centrala i utvecklingen av testikeln och när de uttrycks i blivande Sartoli-celler påbörjas differentieringen av testikeln.
2. Sertolicellerna styr differentieringen av Leydingcellerna samt bildar hormonet AMH som hämmar utvecklingen av de kvinnliga inre könsorganen.
3. Leydingcellerna bildas i 8:e fosterveckan. Testosteronproduktionen från dessa är helt avgörande för differentieringen av inre och yttre genitalia och stimulerar de wolffska anlagen som blir till bitestiklar, sädesledare och sädesblåsor. Deras testosteronsekretion styrs i denna fas inte av LH utan av hCG från modern. Vid bristande prenatal testosteroneffekt (bristande produktion eller androgenreceptordefekt) ser man undermaskularisering i form av
   1. mikropenis
   2. kryptorkism
   3. hypospadi
   4. försenad pubertetsstart
   5. långsam pupertetsprogress

Minipuberteten

Vid c:a 3 månaders ålder ses testosteronnivåer med normalområdet 0,7-7,6 nM dvs nästan i nivå med den vuxna mannens. Orsaken till att androgena effekter inte ses är att målorganen saknar androgenreceptorn men möjligen är minipuberteten viktig för maskulinisering av CNS.

Adrenark

Vid 6-7 års ålder startar produktionen av binjureandrogenerna DHEA och dess sulfat DHEAS. DHEA, DHEAS och androstendion saknar egna androgena egenskaper utan behöver omvändlas till testosteron för att utöva sina androgena egenskaper. Vad som startar adrenark är ofullständigt kartlagt.

Puberteten

Innan puberteten är testosteronnivåerna i det närmaste odetekterbara (förutom under minipuberteten) med nivåer < 0,4 nM. LH-nivåerna är till skillnad från FSH odetekterbara innan puberteten. Vid omätbart FSH innan prepubertalt talar för hypogonadotrop hypogonadism.

GnRH-neuronen är inaktiva pga hämning från hypothalamus. När denna hämning släpper startar puberteten. Ett morgontestosteron på 1 nM indikerar attt en klinisk signifikant pubertet snart kommer att utvecklas (1).

Puberteten illustrerar tydligt de effekter testosteron har. Musklerna växer till (tydliggörs exempelvis av att axelkonturen blir bredare och att armmusklerna utvecklas) och mängden underhudsfett minskar. Längdtillväxten skjuter fart under en period till följd av ökade testosteron- och tillväxthormonnivåer. Huden påverkas och skäggväxten tar fart liksom annan behåring på kroppen. Samtidigt minskar hårväxten på huvudet, oftast med uttunning av hårväxten i tinningregionen (vikar utan hårväxt).

De manliga könsorganen växer till och produktionen av sperma startar. Sexualiteten med könsdrift, sexuell lust och förmåga vaknar. Testikeltillväxten beror på första hand på en könscellsproliferation för vilken en testosteronberoende mognad av Sertoli-cellen är nödvändig. Vid en testikelvolym av 4 ml har Leydigcellernas testosteronproduktion som regel nått en sådan nivå att de kroppsliga pubertetsförändringarna börja bli uppenbara och brukar därför konventionellt som definition på pubertetsstart (1) vilket vanligen inträffar vid 11,5 års ålder. Längdspurten är ofta uppenbar då testikelvolymen är 6-7 ml och tillväxthastigheten maximal vid en testikelstorlek på 11-12 ml (1).

Spermatogenesen

Normal spermatogenes förutsätter förekomst av sertoliceller och adekvat stimulering av dessa via FSH. Differentiering, utveckling och funktion i gångsystemet från testcykel till urinrör är beroende av testosteron (vilken kräver adekvat LH-stimulering av leydingceller).

Den hypotes som har mest stöd säger att androgeneffekterna medieras via androgenreceptorn i Sertoli-cellerna vilka i sin tur utöver en parakrin verkan på de mognande könscellerna, antingen via en direkt membranpåverkan eller med hjälp av andra faktorer som frisätts från Sertolicellerna.

Etiologi

Delas in i sekundär (hypofysär) och primär genes. Över livet sker en successiv nedgång av testosteron, sk pappopaus parallellt med ökad sjuklighet och medicinering. Den friska medicinfria mannens testosteronnivåer anses vara konstanta över livet (1). Förekomst av diverse kroniska sjukdomar kan skynda på förloppet och öka risken för sekundär testosteronsvikt. Såväl påverkan på testiklarna som hypofysen kan bidra till detta och inte sällan ses blandformer.

Primär hypogonadism (lågt testosteron, högt LH)

• Klinefelters syndrom
• Medfödd anorki

Sekundär hypogonadism

• Hypofysär svikt

Icke-klassisk hypogonadism

• HIV-infektion
• Moderat-svår KOL
• Osteoporos/lågenergifrakturer
• Avancerad njursjukdom
• Typ 2-diabetes
• Viss läkemedelsbehandling (glukokortikoider, ketokonazol, opiater)

Symptom

Symptom och fynd vid hypogonadism beror i viss mån på när i könsutvecklingen bakomliggande sjukdom inträffar.Vid bristande prenatal testosteroneffekt (bristande produktion eller androgenreceptordefekt) ser man undermaskularisering med mikrobens, kryptorkism, hypospadi, försenad pubertetsstart och långsam pupertetsprogress.

Vid sjukdomsdebut efter puberteten blir könsutvecklingen normal men övriga hypogonada symptom uppträder i varierande omfattning:

Symtom med stark koppling till hypogonadism

• Minskad eller avsaknad av sexuell lust
• Minskad förekomst av spontana erektioner
• Brösttillväxt (gynekomasti)
• Minskad sekundär behåring och minskat behov av rakning
• Mycket små och krympande testiklar (volym < 5mL)
• Nedsatt fertilitet
• Minskad kroppslängd och frakturer vid mindre trauma (osteoporos)
• Minskad muskelmassa och muskelstyrka
• Blodvallningar och svettningar

Symtom som kan vara relaterade till hypogonadism

• Minskad energi, motivation, initiativförmåga, ökad aggressivitet (irritabilitet)
• Nedstämdhet, depression
• Försämrad koncentrationsförmåga och sämre minne
• Sömnstörningar, ökat sömnbehov
• Mild normokrom, normocytär anemi (inom normalområdet för kvinnor)
• Ökad uppbyggnad av subkutant och intraabdominellt fett
• Minskad arbetskapacitet psykiskt och fysiskt

Utredning

Status

Notera sekundära könskaraktäristika, undersök yttre genitalia och synfält samt prostata inför eventuell behandling.

Testikelstorleken undersöks. En testikelvolym > 4 ml är det första tecknet på begynnande pubertet och och testikelvolym < 4 ml talar i princip för att mannen aldrig pubertet (eller är under behandling).

Normalt har den vuxne mannen en genomsnittlig testikelvolym av 17-30 ml. Det vanligaste misstaget vid undersökning är att överskatta testikelvolymen, Vid undersökning med ultraljud ses betydligt mindre volymer.

Kemlab

Följande prov ingår i utredningen:

• S-testosteron
• S-SHBG (SexHormonBindande Globulin)
• S-LH (ev FSH)
• Prolaktin
• Hb
• S-PSA (särskilt män >45 år)
• Spermaprov (bör erbjudas inför testosteronbehandling hos män < 55 år eftersom detta är åldersgränsen för assisterad befruktning).

Provet tas på morgonen kl 7-10 efter en normal nattvila.

Tolkningen av testosteronvärdet kan vara svår. Det finns ingen exakt gräns för vad som är normalt och laboratoriell analys av s-testosteron är endast vägledande. Vägleds av följande:

I undantagsfall, när nivåerna av SHBG är extremt låga eller höga, kan man dock behöva komplettera bedömningen med att beräkna den biologiskt tillgängliga mängden testosteron (endast fritt och löst bundet).

När testosteronbristen är fastslagen bör man fundera kring genesen, se ovan.

• Om testosteron är lågt och LH är inom normalområdet eller därunder föreligger en sekundär hypogonadism där hypofys och hypothalamus inte svarar med kompensatoriskt ökad stimulering. Orsaken kan vara pappopaus, ev påverkad av andra faktorer enligt ovan.
• Vid mycket låga LH-nivåer finns anledning att fundera kring hypofyssvikt och eventuellt komplettera utredningen med mätning av övriga hypofyshormoner (prolaktin, FSH, TSH/T4. Ev även GH/IGF-1 och ACTH/Kortison). I dessa fall kan en MRT av hypofys och hypothalamus vara indicerad för att utesluta förekomst av hypofystumör.
• Om testosteron är lågt och LH högt föreligger en primär hypogonadism. Detta innebär att testiklarna inte förmår att producera tillräckligt med testosteron. Den vanligaste orsaken till detta är Klinefelters syndrom (förekomst av en övertalig X-kromosom). Detta undersöks med kromosomanalys.

Diagnos

Låga nivåer av testosteron samt symptom på brist.

Diagnosen bör nivåbestämmas enligt ovan.

Behandling

Kontraindikationer

Före insättande av testosteronbehandling skall prostata undersökas medelst palpation och mätning av PSA-värden, då prostatacancer är en absolut kontraindikation mot behandling.

Brösten bör undersökas (bröstcancer är en kontraindikation).

Höga Hb-värden med EVF >53% utgör en relativ kontraindikation och bör utredas och behandlas innan testosteronbehandling startas. Kontrollera om patienten har sömnapnésyndrom eller annan orsak till hypoxi.

Män med hjärtsvikt bör ha stabil hjärtsviktsbehandling innan testosteronbehandling inleds. I sällsynta fall kan nämligen ökad vätskeretention förekomma vid behandling.

Behandlingsalternativ

Testosteron kan administreras i form av: 

• depåinjektioner
• gel
• buccala preparat

Målsättningen med behandling är att uppnå testosteronnivåer i mitten av referensområdet (20 nmol/L) och normalisering av testosteronberoende funktioner.

Vid injektionsbehandling kan nivåerna utvärderas efter tre injektioner, vid transdermal eller buccal behandling en till två veckor efter behandlingsstart.

Innan behandlingsstart rekommenderas spermaprov hos män i fertil ålder för att utifrån det bedöma sannolikheten för inducerad fertilitet.

I Sverige finns följande preparat registrerade:

Intramuskulär behandling

Nebido 1000 mg depåinjektion.

• De två första injektionerna ges med 6 veckors mellanrum, därefter är standarddoseringen en injektion var 12:e vecka. Dosjustering görs genom ändring av injektionsintervallet. Vid slutat av doseringintervallet bör S-testosteron ligga mellan 10-17 nmol/L. Vid högre nivåer ökas dointervallet, vid lägre nivåer läggs injektionerna tätare. Intervallet kan variera mellan var 8:e till var 14:vecka.
• Kontrollera testosteronnivåerna före administrering av den fjärde injektionen. Vid fortsatt behandling kan S-testosteron kontrolleras varje till vartannat år.
• Vid översättning från Tostrex till Nebido slutar pat med Tostrex samma dag som Nebido sätts in, vilket sker enligt ovanstående schema.

Transdermala geler

Transdermala geler appliceras på ren, torr hud på armar, buk, skuldror eller lår. Gelen appliceras på morgonen efter eventuell duschning.

• Testogel 1%, 50-100 mg/dag, motsvarande 1-2 doskuddar
• Tostrex 2% gel. Startdos: 6 pumpningar gel = 3 g/dag. Dosjustering efter ca 2 veckors behandling.
• Testim 1% gel 50-100 mg/dag.

Buccal behandling

Striant 30 mg appliceras under överläppen två gånger dagligen. Behandlingskontroll efter 1-2 v. Prov tas efter applicering av en ny dos Striant.

Kontroller

Hos män med osteoporos bör benmineralstatus följas vartannat år.

ICD-10

Testikulär hypofunktion E29.1 
Hypopituitarism E23.0

Referens

1. Arver et al: Andrologi. 2017.

Överrepresenterade hos patienter med MEN-1, MEN-2, diabetes, obesitas och hypertension.

Övervägande andelen av incidentalomen utgörs av benigna icke hormonproducerande förändringar (70-94%). Vidare förekommer hyperplasi, myelolipos, cystor, lipon och intraadrenal förkalkning.

Av hormonproducerande incidentalom utgörs 10% av Feokromocytom, minst lika vanligt är manifest Cushing och subklinisk kortisolöverproduktion.

Storlek

Av tumör med storlek > 4 cm i diameter är 10% maligna och vid storlek > 5 cm är 75-100% maligna. Cancer i ett incidentalom med storlek < 2,5 cm har hittils inte beskrivits (1). Flera prospektiva studier har visat att risken för att ett incidentalom i binjuren ska vara binjurebarkscancer är mycket låg och för tumörer < 6 cm har den beräknats till < 1 på 10 000 lesioner (5).

Metastaser

Metastaser, framför allt från lunga, bröst och malignt melanom förekommer.

Binjuretumör vid kontroll av malign sjukdom omfattas ej av begreppet incidentalom (2, 5). Dessa bör följa en annan utredningsrekommendation än den som beskrivs här (5). Risken för malignitet i dessa fall anges som så hög som 7% (4). 

Riktlinjer

Sedan 2015 finns nationella riktlinjer för handläggning av incidentalom (nationella nätverksgruppen för endokrina buktumörer, 3). 2016 kom europeiska guidelines (4). 2020 kom ett nationellt vårdprogram för binjuretumörer (5). Nedanstående rubriker är baserade på dessa riktlinjer (3, 5) med visst internationellt inslag (4). Följande algoritm kan användas med fördel (3):

Primärutredning

Utredning bör göras av endokrinolog.

I remissen till endokrinolog bör blodtryck, läkemedel, symptom, statusfynd (avseende hyperkortisolism och feokromocytom) framgå (2).

Blodtrycksmätning och urinprovtagning (ej decadronhämningsttest) kan genomföras innan remissen avgår.

Anamnes

Tas med avseende på malignitet (bröst, hud, genitalia, tarm och lunga), hormonstörning och hypertoni.

Kemlab

1. Na, K, kreatinin
2. dU-Katekolaminer + dU-metoxykatekolaminer eller P-Metanefriner.
3. Dexametasonhämningstest (P-ACTH + P-kortisol kl 8:00. 1 mg dexametason kl 23:00. P-kortisol kl 8:00 påföljande morgon).
   • Svensk konsensus (2):
     • Hämning till P-kortisol < 70 nmol/L utesluter endogen hyperkortisolism.
   • Brittiska guidelines (4):
     • Hämning till P-kortisol < 50 nmol/L utesluter endogen hyperkortisolism.
     • Värden 51-138 nmol/L skall betraktas som ”möjlig hyperkortisolism”.  I dessa fall rekommenderas screening avseende hypertoni, diabetes och osteporos. Vidare utredning avseende hyperkortisolism kan behövas.
     • Värden > 138 nmol/L talar starkt för endogen hyperkortisolism. Supprimerat ACTH bekräftar den endogena överproduktionen.
4. Vid hypertoni eller hypokalemi kontrolleras Aldosteron/Renin-kvot (ARR) om pat kan bli föremål för specifik terapi (3).
5. DHEAS och testosteron kontrolleras vid tecken till hirsutism/virilisering (2).

Radiologi

• Binjureinriktad CT med attenueringsmätning utan i.v. kontrastmedel inom 2 månader utförs om:
  • Binjureförändringen vid upptäckten inte kan karakteriseras som benign (lipidrikt adenom, tunnväggig cysta, myelolipom eller oförändrad storlek under 6 månader).
  • Binjureförändringen är upptäckt i samband med ultraljud eller MRT utan chemical shiftteknik
• Bedömning binjure-DT
  1. Tumörer som är större än 4 cm och tumörer som är diffust avgränsade med oregelbunden kontur (lobulerad) med heterogen intern struktur, d.v.s. med morfologi talande för att det kan röra sig om malign tumör, ska bedömas snarast på MDK för individuell handläggning.
  2. För tumörer 1􏰆-4 cm diameter med attenuering 􏰈 10 HU (oavsett med eller utan iv.- kontrastförstärkt DT) behövs ingen vidare radiologisk uppföljning.
  3. Om tumören vid attenueringsmätning vid iv.-kontrastförstärkt DT mäter > 10 HU behöver en kompletterande undersökning utföras för karakterisering (5).
     • Patienter < 40 år genomgår MR för undersökning i i-fas och ur-fas (inom 1 mån). 
     • Patienter > 40 år genomgår en förnyad binjure-DT för storlekskontroll inom 3 (ökad malignitetsmisstanke) till 6 månader. 
• Om status, anamnes, biokemi eller radiologi ger misstanke om malignitet eller hormonöverproduktion utförs verifierande utredning enligt gängse rutiner, inklusive stadievärdering vid extra-adrenal malign sjukdom

Patologi

Vid metastasmisstanke utan känd primärtumör kan nålbiopsi av incidentalomet övervägas, men utför i så fall först efter det att feokromocytom uteslutits.

Fortsatt handläggning

Beroende på fynd vid primärutredningen kan följande bli aktuellt

Kirurgi (3)

Adrenalektomi rekommenderas vid:

• Hormonproducerande tumör
• Misstanke om malignitet
  • Tumördiameter ≥ 4 cm. Undantag: radiologiska fynd som är typiska för benign lesion (t.ex. lipidrika adenom, tunnväggig cysta eller myelolipom)
  • Malignitetsmisstänkta radiologiska fynd, dvs. signifikant storleksökning (≥ 20% och i absoluta tal ≥ 5 mm) under ≤ 6 månader, oskarp avgränsning mot omgivningen eller oregelbunden attenuering.

Adrenalektomi kan övervägas vid:

• Subkliniskt Cushingsyndrom efter individuell värdering av ev. associerade sjukdomar (diabetes, hypertoni, obesitas, osteoporos)
• Binjuremetastas när noggrann stadieindelning av tumörsjukdomen, vanligen med FDGPET/CT, inte har påvisat spridning till andra lokaler

Radiologisk kontroll av incidentalom som inte opereras (2)

1. Uppföljning med CT/MRT är inte nödvändigt för små adenom definierat som:
   • Välavgränsad lesion med homogen intern struktur och diameter < 4 cm OCH
     • attenuering < 10 HU vid CT (lipidrikt adenom), ELLER
     • attenuering utan i.v. kontrastmedel > 10 HU och absolut washout ≥ 60 %, ELLER
     • tydlig signalreduktion i-fas/ur-fas med chemical shift-teknik vid MRT (= lipidrik adenom)
2. Uppföljning 6 månader efter upptäckt bör göras med CT utan i.v. kontrastmedel eller MRT för bedömning av storlek, avgränsning och intern struktur vid:
   • attenuering > 10 HU och undersökning med washout saknas ELLER
   • absolut washout < 60 % ELLER
   • stort lipidrikt adenom (> 4 cm och attenuering ≤ 10 HU) ELLER
   • andra svårvärderade fynd
3. Adrenalektomi övervägs vid signifikant storlekstillväxt (≥ 20% och i absoluta tal ≥ 5 mm), förändrad perifer avgränsning eller förändrad intern struktur som indikerar malign process.
4. Ingen ytterligare CT/MRT är indicerad om det föreligger oförändrad storlek, avgränsning och intern struktur under > 6 månaders observationstid.

Biokemisk uppföljning (3)

Biokemisk uppföljning efter adekvat initial biokemisk utredning rekommenderas endast vid patologiska eller svårvärderade fynd eller inom ramen för kliniska studier.

Referenser

1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
2. Jönsson A: Adrenalt incidentalom – Riktlinjer. Jönköpings läns landsting 2010.
3. Planeringsgruppen för endokrina buktumörer: Adrenala incidentalom. Rekommendationer för utredning och uppföljning. 2015.
4. Fassnacht: Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. European Journal of Endocrinology (2016) 175, G1-G34.
5. RCC: NVP binjuretumörer 2020.

Klassisk CAH

Den klassiska varianten orsakas av brist på 21-hydroxilas i binjurebarken vilken orskas av en mutation i CYP21-genen. Detta leder i sin tur till låga kortisolnivåer med stegrat ACTH som följd. ACTH-pådraget leder i sin tur till ökade mängder steroidförstadier med androgen effekt vilket medför flickfoster med viriliserade yttre genitalia. Idag screenar vi för CAH redan vid födseln varför diagnosen tillhör den pediatriska endokrinologi.

10 barn/år föds med oklart kön där den vanligaste genesen är CAH. 

Icke-klassisk CAH (NCAH)

Den icke-klassiska formen beror på en mildare 21-hydroxilasbrist. Anses vara den vanligaste recessiva sjukdomen hos människa (1). Förekommer hos 0,1 % av västeuropeer, 1-2 % i Medelhavsområdet och 3-4 % hos judar av östeuropeisk härkomst.

Klinik                

Symptom kan debutera i barndomen men oftast i puberteten eller vuxen ålder. Kvinnor kan uppleva symptom i form av akne, hirsutism, oligomenorré, amennorré och infertilitet. Symptom på relativ kortisolbrist med svår trötthet och allmänpåverkan i samband med infektioner förekommer hos såväl kvinnor som män.

Diffdiagnoser      

Kliniken är mycket lik polycystisk ovariesyndrom (PCOS).

Utredning         

17-α-hydroxiprogesteron (17-OHP, morgonblodprov taget i follikelfas eller vid amenorré, risk för förhöjt värde om tas i lutealfas, normalt övre gränsvärde 6-9 nmol/l) är oftast stegrat före eller efter stimulering med ACTH. Ett normalt prov taget i rätt fas utesluter CAH. 

Vid oklarhet kontrolleras också U-Pregnantriol (förhöjt vid CAH). och ACTH-stimulering kan göras för att provocera fram stegrat 17-OHP. 

Diagnosen säkerställs med mutationsanalys. 

Diagnos             

Biokemisk enl ovan. Mutationsanalys verifierar diagnosen.

Behandling      

Livslång behandling med glukocorticoider. Långverkande preparat såsom dexametason bör undvikas pga ökad skadlighet för skelett. Kortverkande varianter såsom Prednisolon eller Hydrocortison rekommenderas. Florinef® (0,1-0,15 mg x 1) ges till alla patienter som har saltförluster men också med fördel till icke-saltförlorare för att minimera dosen kortisol.

Behandlingen styrs med hjälp av klinisk bild, blodtryck, vikt, elstatus och bestämning av 17-OHP i serum eller pregnantriol i dygsmängd urin. Flertalet patienter har dygnsdoser på 7,5 mg eller lägre. Yngre patienter står vanligen på hydrocortison i 3-dos-förfarande, som vuxen kan man vanligen gå över till Prednisolon i 2-dos-förfarande (5+2,5 mg). Kortisondosen kan ofta sänkas med åren. 

Bentäthet bör undersökas med DXA i ung ålder och följas vid behov. Osteoporosbehandling ges enligt gängse principer. Klinisk bild som vid Cushings sdr kan behöva föranleda dosminskning steroider.

Kvinnor i tonåren bör erbjudas gynekologisk kontakt innan eller under puberteten.

Män kan ha påverkad fertilitet pga ”Adrenal masses” i testiklarna och nedsatt spermatogenes. Vid testikelrester rekommenderas kortisonbehandling. Kirurgi kan annars användas för att lindra smärtan. Kortison kan också ges på fertilitetsönskan vid ”simple virilizing form”.

Behandlingsmål

Målet vid klassisk CAH hos kvinnor är att ge tillräcklig mängd kortison för att hålla 17-OH-progesterone, androstendion, DHEAS och testosteron strax över normalområdet. Menstruationer eftersträvas.

Hos män med klassisk CAH kan det räcka med kortisonsubstitution i samband med svår sjukdom eller stor kirurgi. Lågt testosteron kan vara en annan behandlingsindikation.

Vid samtidig mineralocortikoid behandling (Florinef) ges tillräcklig dos för att sänka p-reninaktivitet till övre normalområdet med samtidig normalisering av natrium och kalium. Kontroll av Renin kan vid stabil sjukdom ske var 2-3 år (2).

Behandling vid graviditet

Gravida kvinnor med klassisk CAH bör kontrolleras med Androstendion, testosteron och 17-OH-progesteron var 2:e-3:e vecka. Kortisondosen bör ökas för att erhålla normala koncentrationer av dessa i förhållande till graviditetslängden. Hydrokortison rekommenderas då denna metaboliseras av placenta för att minska påverkan på fostret så mycket som möjligt.

Referenser

1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
2. Nieman L: Uptodate 2012. Treatment of classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in adults.

Feokromocytom (FEO) är en ovanlig, men viktig orsak till sekundär hypertoni.

Feokromocytom är en tumör som utgår från den kromafina cellinjen som bildar binjuremärgen respektive paraganglier under det sympatiska nervsystemets utveckling.

Feokromocyter har liksom ordinära kromafina celler förmåga att producera och frisätta katekolaminerna noradrenalin och adrenalin till cirkulationen i varierande mängd och med ett episodiskt till kontinuerligt tidsförlopp. Obduktionsmaterial visar på en stor andel odiagnostiserade feokromocytom. Det är därför viktigt att identifiera dessa individer då sjukdomen är ett potentiellt dödligt hot och relativt enkelt kan botas med adrenalektomi.

10% av alla feokromocytom och paragangliom är maligna. Patoanatomiskt kan man inte skilja ett benignt från ett malignt feokromocytom. Malign sjukdom definieras som spridning till lymfkörtlar (2).

Symptom

De klassiska symptomen vid feo är attacker med huvudvärk, svettningar, blekhet och hjärtklappning. I samband med detta brukar blodtrycket skena iväg. Mellan perioderna kan patienten må bra och ha i stort sett normalt blodtryck.

1. Hypertoni. Manifest (> 50%). Paroxysmer (mindre vanligt)
2. Huvudvärk (80%)
3. Svettningar (67-74%)
4. Palpitationer (62-74%)
5. Flush och blekhet (20%)
6. Asymptomatiska och har normalt blodtryck (10-14%)

Utredning

Anamnes

Tillhörighet till släkter med familjär förekomst av feokromocytom som von Hippel Lindau’s sjukdom, MEN II eller neurofibromatos ökar chansen för att feokromocytom skall diagnostiseras. När man hittar incidentalom måste alltid feokromocytom uteslutas, eftersom flera patientmaterial har visat på en feokromocytomförekomst på ca 5%.

Diagnostik

Förslag på biokemisk utredningsgång

1. I första hand analyseras dU-Metoxykatekolaminer (kontrollera samtidigt dU-kreatinin) eller P-metanefriner. Dessa analyser anses vara likvärdiga enligt Endocrine Societys riktlinjer (1) och internationell konsensus. Vid de flesta feokromocytom är utsöndringen av katekolaminer eller dess metoxylerade metabolit förhöjda > 2-3 ggr över respektive referensvärdesgränser.
2. Vid lätt förhöjda nivåer i urinen (< 2ggr) kontrolleras P-Metanefriner. Ett normalt fritt-plasma-metoxykatekolamin utesluter i princip diagnosen. S-kromogranin A kan vara av värde. Följande situationer beror sällan på ett falskt positivt P-metanefrinprov:
   1. Stegring av såväl normetanefrin som metanefrin.
   2. Stegring av något av värdena 3 ggr över övre normalgränsen.
3. Klonidintest görs i tredje hand, framför allt vid inkonklusiva svar där klonidin inte hämmar katekolaminfrisättningen vid feokromocytom.
4. För att öka chansen att fånga förhöjda urinkatekolaminnivåer hos de patienter som har attacker i låg frekvens, kan man förse patienten med urinsamlingskärl att användas under de 4 timmar som följer efter en attack.
5. I sällsynta fall kan också dU-katekolaminer, P-katekolaminer och S-kromogranin A användas men har lägre träffsäkerhet.

Alla patienter med avvikande prover bör följas upp. Ta om proverna med patienten liggande, komplettera ev med S-kromogranin A, kontrollera dU-metoxikatekolaminer om stegrade P-metanefriner och vice versa. Fundera på faktorer som kan påverka resultatet. En möjlighet kan vara ny kontroll efter 6 mån.

Utredning efter säkerställd diagnos

Radiologi

Lokalisering av feokromocytom görs i första hand med DT buk (1). Det är säkert att utföra undersökningen med kontrast utan föregående alfablockad (1).

Magnetresonanstomografi (MRT) kan användas (1)

• Om DT är kontraindicierat (allergi mot DT-kontrast)
• Om det är olämpligt med strålning (graviditet, barn, kända mutationer, stor strålbelastning)
• För att upptäck skallbas- och nackparagangliom.

MIBG-scintigrafi rekommenderas i nedanstående situationer (1). Observera att upptaget påverkas negativt av sympatikomimetika, kokain, TCA, kalciumkanalsblockare och labetalol varför dessa bör vara utsatta minst 2  veckor innan undersökningen. Kontraindicerat vid graviditet.

• Vid metastaserande feo/paragangliom där behandling med 131I-MIBI planeras
• Ibland vid ökad risk för metastaserad sjukdom såsom stor primärtumör, extra-adrenal, multifokal eller recidiverande sjukdom

FDG-PET-DT är bäst vid känd metastaserad sjukdom för att kartlägga utbredning (1, 2). Kontraindicerat vid graviditet. Bör användas i följande situationer (2):

• Patienter med paragangliom.
• Patienter med paragangliom och förhöjda nivåer (över referensområdet) 3-metoxytyramin (3MT).
• Patienter med mutation i SDHB-genen.

Genetisk analys

Alla patienter bör bedömas avseende behov av genetisk testning (1, 2). Se Endocrine Societys guidelines för algoritm avseende vilka prover som skall tas.

Preoperativ kemlab

Om inte urin- eller plasmametoxikatekolaminer är förhöjda preoperativ bör Kromogranin A kontrolleras för att kunna följas postoperativt.

Behandling

Preoperativt optimeras patienten med alfa-receptor-blockad med Doxazosine (Alfadil, starta med 2 mg/d och titrera upp till slutdos 32 mg/d) eller Phenoxybenzamine (Dibenylin, starta med 10 mg 2 ggr dagligen och titrera upp till slutdos 1 mg/kg/d) under 7-14 dagar samt hög-salt diet (1). Om inte alfablockad räcker kan man lägga till nifedipin eller amlodipin och som tredjehandsval propranolol eller atenolol (minst 3-4 dagar efter alfablockad). alfa-Metyl-parosine (metyrosine) kan användas tillsammans med alfablockad en kort period innan operation för att ytterligare stabilistera blodtrycket. Hänga 1-2 liter NaCl natten före operation (1).

Målet är att blodtrycket skall vara högst 130/80 mmHg (HF 60-70/min) i sittande och högre än 90 mmHg (HF 70-80/min) i stående (1).

Behandlingen av feokromocytom är kirurgisk med i första hand laparaskopisk adrenalektomi (mortalitet 1%). Öppen operation rekommenderas vid stor tumör (6 cm) och vid invasiv växt. Peroperativt undersöks den kontralateral binjuren ordentligt palpatoriskt. Partiell adrenalektomi rekommenderas om möjligt vid hereditärt feo och vid små tumörer där man redan tagit bort kontralaterala binjuren.

Postoperativt skall man hålla utkik efter de vanligaste komplikationerna hypotension, hypertension och hypoglykemi. Kräver noggranna monitorering 24-48 tim.

Följande läkemedel kan utlösa en kris och bör användas med stor försiktighet:

• D2-agonister (Metoklopramide, klorpromazine, droperidol)
• Betablockerare
• Opioider
• Tricykliska antidepressiva,  SSRI, MAO-hämmare
• Kortison, ACTH, glukagon
• Neuromuslära blockadmedel (Succinylcholine, tubocurarine, atracurium).

Uppföljning

Postoperativ uppföljning

Provtagning med urin- eller plasmametoxikatekolaminer rekommenderas 2-6 veckor postoperativt (2). Om inte dessa värden varit förhöjda preoperativt kontrolleras i stället Kromogranin A (förutsatt att det varit förhöjt preoperativt) (2).

Radiologi rekommenderas 3 mån postoperativt efter förmodat radikal kirurgi  i följande situationer (2):

• Förhöjda u/p-metoxikatekolaminer postoperativt.
• Normala u/p-metoxikatekolaminer preoperativt.
• p/u-metoxikatekolaminer ej kontrollerade preoperativt.

Vidare uppföljning

Samtliga patienter bör följas i minst 10 år (2). Tidigare guidelines rekommenderade livslång uppföljning för alla (1). Högriskinidivider (unga patienter, genetisk sjukdom, stora tumörer, paragangliom) bör erbjudas livslång uppföljning (2).

Uppföljningen bör innefatta årlig kontroll av plasma eller urinmetanefriner (alternativt Kromogranin A om övriga prover inte varit förhöjda preoperativt) (2). Radiologi bör göras om normal biokemi preoperativt vart 1-2 år (2).

Sjukdomen kan återkomma med metastasering till kotpelaren, lungor, lever och lymfkörtlar.

Vid VHL, MEN2, NF1 eller hereditärt paragangliom kan njurcancer, medullär thyroideacancer och andra cancrar uppkomma (2).

Risk för ny händelse

Referenser

Aldosteron och andra mineralkortikoider utövar sina fysiologiska effekter via intracellulära mineralkortikoidreceptorer i distala njurtubuli. Stimulering av mineralkortikoidreceptorn leder till en ökad reabsorption av natrium utan klorider i utbyte mot en ökad utsöndring av kalium eller vätejoner till urinen. Resultatet blir en ökad cirkulerande blodvolym samt en ökad intracellulär natriumkoncentration.

Hjärtminutvolymen ökas initialt, men senare ses en ökning av den totala perifera resistensen sannolikt beroende på en ökad effekt av pressorsubstanser med hypertoni som följd.

Den ökade utsöndringen av kalium och vätejoner leder till hypokalemi och alkalos. Via feedbacksystem kommer reninsekretionen att hämmas med låga renin- och angiotensin II-nivåer som följd.

Mineralkortikoid hypertoni kan definieras som en ofysiologiskt ökad aktivitet i aldosteronreglerade jontransportörer och kan orsakas av störningar på olika nivåer i signalkedjan.

Senare tids forskning visar att patienter med primär aldosteronism har ökad morbiditet jämfört patienter med motsvarande blodtrycksnivåer. Troligen medför sjukdomen icke-blodtrycks-orsakade negativa effekter som endast kan reverseras genom specifik behandling (peration eller MR-antagonister) (1). PA-patienter har 4-faldigt ökad risk för stroke, 6-faldigt ökad risk för hjärtinfarkt och 12-faldigt ökar risk för förmaksflimmer jämfört med kontroller matchade för ålder, kön och systoliskt respektive diastoliskt blodtryck (1).

Etiologi

Hypertoni och hypokalemi, läkemedel ej medräknat.

Primär aldosteronism, normalt-högt aldosteron och lågt (omätbart) renin

1. Bilateral adrenal hyperplasi (BAH) 60%
2. Aldosteronproducerande adenom (APA, Mb Conn) 35%
3. Glukokortikoid-hämningsbar aldosteronism (Glucocorticoid remediable aldosteronism GRA) 1-3%
4. Primär adrenal hyperplasi (PAH) <1%
5. Binjurebarkscancer <1%

Pseudohyperaldosteronism, lågt aldosteron och lågt renin

1. Cushings syndrom
2. Förvärvade (lakritsinducerad)
3. Syntesenzymdefekter (kongenital adrenalhyperplasi)
4. DOC-producerande adenom
5. Kortisolresistens
6. Syndrome of apparent mineralcorticoid excess (SAME)
7. Medfödda. Liddles syndrom (Hereditär njurtubulär defekt)

Övrig, aldosteron högt, renin normalt-högt

1. Renovaskulär hypertoni.
2. Malign hypertoni.
3. Reninproducerande tumörer.

Symptom

Symtomen är sparsamma och kan relateras till graden av hypokalemi, som kan ge muskeltrötthet och i uttalade fall paralys, polyuri, och ökad arytmirisk.

Hypertoni och samtidig spontan hypokalemi skall alltid väcka misstanke om mineralkortikoid hypertoni, liksom refraktär hypertoni och ev all hypertoni <65 år. Hypokalemi förekommer dock bara i hälften av fallen.

Vem skall utredas?

Enligt Endocrine Societys uppdaterade riktlinjer 2016 (3) skall följande patienter utredas:

• Kraftig och svårkontrollerad hypertoni
  • Kvarvarande hypertoni > 150/100 vid 3 separata tillfällen
  • Resistent hypertoni (3 separata preparat, trots det BT > 140/90).
  • Hypertoni som kräver 4 preparat för kontroll.
• Hypertoni med assicierade misstänkta karaktäristika
  • Hypertoni och spontan eller diuretika-associerad hypokalemi
  • Hypertoni och incidentalom
  • Hypertoni och sömnapnésyndrom
  • Hypertoni och cerebrovaskulär sjukdom < 40 års ålder
• Hypertoni och hereditär belastning
  • Hypertoni och hereditet för hypertoni i låg ålder
  • Förstagradssläktingar till patienter med primär aldosteronism

Utredning

Helst bör patienten vara medicinfri, antihypertensiv medicinering kan påverka såväl aldosteron- som renin-nivåer.

1. Aldosteron/Renin-kvot är bästa screeningverktyget. Flera mediciner och andra faktorer påverkar kvoten, se separat PM via länk. Tolkningen beror på vilken analysmetod som används men värden > 100, mätt två gånger, med p-aldosteron > 400 pmol/L talar starkt för PA.
   • Vid spontan hypokalemi, P-renin under detektionsnivå samt P-aldosteron > 550 pmol/L behövs ingen konfirmerande test (3).
2. Patienter med förhöjd kvot remitteras till endokrinologisk klinik för konfirmerande utredning med någon av följande:
   • Saltbelastning.
   • Florineftest.
   • Kaptopriltest.
3. Vid säkerställd primär aldosteronism görs utredning för att påvisa huruvida produktionen beror på unilateral (APA) eller bilateral (BAH) överproduktion
   • CT-binjure
     • Patienter < 35 år med spontan hypokalemi, tydligt förhöjt aldosteron och unilateral binjuretumör med radiologiska karaktäristika som stämmer med kortikalt adenom på DT-binjure behöver inte genomgå AVS för att rekommenderas unilateral adrenalektomi.
   • Binjureven-kateterisering (AVS)
4. Övrig utredning beroende på patientkaraktäristika
   • Genetisk testning för familär hyperaldosteronism typ 1 (GRA)
     • Diagnos innan 20 års ålder.
     • Hereditet för primär aldosteronism eller stroke vid ålder < 40 års ålder.
   • Genetisk testning för KCNJ5-mutation (familjär hyperaldosteronism typ 3)
     • Mycket unga patienter med PA.

Diagnos

Biokemisk enligt ovan.

Behandling

Primär aldosteronism (PA)

PA beror antingen på ett aldosteronproducerande adenom (APA, Mb Conn), bilateral hyperplasi (BAH) eller Glucocorticoid remediable aldosteronism (GRA).

Laparaskopisk adrenalektomi är förstahandsbehandling vid unilaterala hormonproducerande adenom. Preoperativt ges spironolakton och kalium. Om operation inte är aktuellt kan ett hormonproducerande adenom behandlas farmakologiskt på samma sätt som bilateral hyperplasi.

Bilateral hyperplasi behandlas i första hand farmakologiskt med MR-antagonist. Spironolakton används i dosen  50-200 mg/dag, alternativt eplerenone (Inspra®) 50-100 mg/dag. Spironolakton är bättre utvärderat och billigare medans eplerenone har färre hormonella biverkning (gynekomasti). Preparaten anses likvärdiga ur effektsynvinkel (1). Eventuellt kan amilorid i dosen 5 – 20 mg/dag läggas till. Aldosteron-synteshämmare k ACE-hämmare används också och övriga blodtryckssänkare tills adekvata blodtrycksnivåer uppnås. Operation med unilateral adrenalektomi kan övervägas i terapiresistenta fall eller vid intolerans då det visats ha viss effekt (1).

GRA behandlas med små doser kortison (dexametason eller Prednisolon, startdos 2,5-5mg)(2). Spironolakton, eplerenone, amilorid eller aldosteronesynthasehämmare kan läggas till som kortisonsparare.

Referenser

1. Strowasser M: Update in primary aldosteronism. J Clin Endocinol Metoab, October 2009, 94(10):3623-3630.
2. Funder et al. Management of Patients with Primary Aldosteronism J Clin Endocrinol Metab, September 2008, 93(9):3266–3281
3. Funder et al. The Management of Primary Aldosteronism. JCEM 2016 101:5(1889-1916).

Den vanligaste orsaken till kliniskt kortisolöverskott är behandling med glukokortikoider, enstaka gånger via ökad resorption av lokalt använda glukokortikoider eller som ett factitiatillstånd.

Hyperkortisolism vid det egentliga Cushingsyndromet kan vara ACTH-beroende eller ACTH-oberoende.

Etiologi

ACTH-beroende (90%)

1. Morbus Cushing. ACTH-producerande hypofysadenom. Vanligast (vuxna 80%, barn 40%)
2. Ektopisk ACTH/CRH-produktion (vuxna 5%).
   • Från carcinoid belägen i lunga, tymus eller pankreas.
   • Från småcellig lungcancer/oatcellcancer
   • I övrigt finns en stor mängd lokalisationer för ektopisk ACTH-produktion inklusive pankreas, binjurar (feokromocytom), tyreoidea (medullär tyreoideacancer), ovarier, prostata, bröst och annat.

Icke-ACTH-beroende (10%)

1. Kortisolproducerande binjurebarktumörer (vuxna 15%, barn 60%)
   • Benigna adenom i binjurebark (vanligast av de två)
   • Binjurebarkcancer
2. Ovanliga former inkluderar
   • Primär pigmenterad nodulär binjuresjukdom
   • Massiv makronodulär binjuresjukdom inklusive makronodulär binjuresjukdom orsakat av ektopiska receptorer i binjurarna i första hand för GIP som ger en födoämnesassocierad Cushingbild.

Symptom

De mest sensitiva och tidiga tecknen på Cushingsyndrom är ansiktsrundningen, den fjuniga behåringen i ansiktet, den allmänna plufsigheten beroende på vätskeretentionstendens i kombination med fettansättningen centralt på kroppen och supraklavikulärt.

1. Centripetal fetma. Fettackumulationen kan förutom centralt även finnas supraklavikulärt, retroorbitalt (med exoftalmus som följd), i ansiktet, ”månansikte” och dorsocervikalt, ”buffalo hump”.
2. Pletora (ökad ansiktsfärg).
3. Hirsutism
4. Akne
5. Blåmärken associerat med förlust av subkutan vävnad. Patienten får ofta blåmärken efter minimalt trauma. Man ser även hudatrofi med tunn hud typiskt över handryggen.
6. Abdominella striae. Typiska rödvioletta striae i huden ses framför allt hos yngre patienter. Dessa striae är oftast bredare än de vita/ljusröda striae som kan ses i samband med graviditet eller snabb viktuppgång
7. Muskelsvaghet. Typiskt lokaliserat proximalt i armar och lår. Kan yttra sig i svårigheter att gå i trapp eller stiga upp från stol.
8. Osteoporos
9. Hypertoni
10. Menstruationsstörningar
11. Impotens
12. Glukosintolerans (eventuellt diabetes mellitus)
13. Psykiska besvär. Mycket vanligt och förmodligen underskattat. Inkluderar förändringar i sinnesstämning och kognitiva störningar. Djupa depressioner förekommer.

Diffdiagnoser

Lätt till måttligt ökade kortisolnivåer kan ses vid ”pseudocushingsyndrom”.

Tillstånd som kan ha vissa delar av Cushingsyndromet

• Graviditet
• Depression och andra psykiatriska sjukdomar
• Alkoholberoende
• Kortisolresistens
• Morbid obesitas
• Dåligt kontrollerad diabetes mellitus
• Psykisk stress

Tillstånd som vanligen inte har några delar av Cushingsyndromet

• Stress (sjukhusvistelse, kirurgi, smärta)
• Malnutrition, anorexia neurosa
• Svår kronisk sjukdom
• Hypothalamisk amennoré
• CBG-stegring (påverkan endast S-kortisol, ej salivkortisol eller dygnssamling).

Utredning

Har patiente Cushings syndrom?

1. Som screeningtest rekommenderas någon av följande (2):
   1. dU-Kortisol. Minst 2 dygnsmängder urin bör tas bland annat beroende på ibland cyklisk aktivitet i de ACTH/kortisolbildande tumörerna. Typiskt är kortisolnivåerna klart förhöjda i urinen, ofta över 1000 nmol/dygn.
      • Kan var svårtolkat vid svår njursvikt.
      • Kan vara för okänsligt vid mild Cushing (ex vid incidentalom).
   2. Dexametasontest 1 mg finns beskrivet i PM för Kemlab. S-kortisol < 50 nmol/l talar starkt emot hyperkortisolism. Vid lågdos hämmas ej kortisolproduktionen vid Cushings sjukdom (ACTH-producerande hypofysadenom). Vid högdos dexametasontest hämmas ACTH- och Kortisolproduktionen vid Cushings sjukdom. Detta beror på att tumörcellerna i hypofysen är såpass diffrentierade att de svarar på högdos dexametason men inte lågdos.
      • Rekommenderas ej om patienten behandlas med mediciner som påverkar nedbrytningen av dexametason (vissa antiepileptika såsom karbamazepin och fenofibrat).
      • Rekommenderas ej vid östrogenbehandling eller vid graviditet (risk för falskt positivt svar pga höga CBG-nivåer).
      • Rekommenderas ej heller vid misstanke om cyklisk Cushing pga risk för falskt negativt resultat.
   3. Salivkortisol kl 23:00. 2 st prover bör kontrolleras. Påverkas ej av CBG-nivåerna men provtagningsförfarandet kan vara krångligt.

Vid positivt screeningtest trots avsaknad av felkällor görs en eller båda av de andra, beakta felkällor. Vid fortsatta svårigheter att säkerställa diagnosen kan följande provtagningar användas:

1. 2 mg Dexametasonhämningstestet av somliga, ibland förstärkt med CRH.
2. Ett alternativ till salivkortisol kan vara en kortisolkurva inkl nattvärden där låga värden (< 50 nmol/l, specificitet dock endast 20%, < 140 nmol/l, specificitet 87%) kl 23 (sovande, provet måste tas inom 10-15 min efter pat vaknar) och tydlig dynamik talar emot Cushings syndrom. I en population med hög sannolikhet för Cushing ökar sovande värden > 50 nmol/l eller vakna värden > 207 nmol/l sannolikheten för Cushing. I en lågriskpopulation kan sovande värden < 50 nmol/l användas för att utesluta sjukdom. Enligt andra författare anses värde > 200 mol/l tala för Cushings syndrom (3).

Vid säkerställt Cushings syndrom görs nivådiagnostik

1. Kontroll av ACTH (minst 2 värden! mycket låga värden kan vid enstaka tillfällen påträffas trots Mb Cushing)
   1. Supprimerade värden (< 1 pmol/l) talar för binjureorsakad Cushing (överväg makronodulär hyperplasi). Nästa steg blir DT binjurar.
   2. Normala eller höga värden talar för hypofysär Cushing eller ektopisk Cushing.Förslag till hur man skiljer dessa enl Williams (3):
      1. MRT hypofys med påvisbart adenom talar för Mb Cushing. 
      2. Högdos dexametasonhämningstest (2 mg var 6:e tim i 48 tim) med en 50% kortisolsuppression talar för Mb Cushing (3). Om lågdos dexametasonhämningstest redan påvisat en 50% minskning av S-kortisol tillför inte högdostestet någonting (3).
      3. CRH-stimuleringstest med > 50% ökning av S-kortisol och en ökning av ACTH > 100% talar för Mb Cushing (utesluter i stort sett ektopisk ACTH-produktion). 10% av patienterna med Mb Cushing svarar inte på CRH.
      4. Normalt kalium och bikarbonat talar för Mb Cushing. Hypokalemisk alkalos förkommer i 95% av fallen av ektopisk ACTH-produktion men i mindre än 10% av fallen med Mb Cushing (3).
   3. Vid inkonklusiv bild trots ovanstående görs Sinus petrosus-kateterierisering.
   4. Vid misstänkt ektopisk ACTH-produktion görs i första hand DT-thorax/buk. Vid negativ DT kan octreotid-scint ibland avslöja tumören.

Diagnos

Biokemisk enligt ovan.

Behandling

Nedanstående avser behandling av binjuretumör och allmän hantering. För centralt cushings syndrom (Mb Cushing) se särskilt PM.

Kurativ terapi

I första hand avlägsnas ACTH/kortisolproducerande tumör. Om binjuretumören är < 4 cm stor är den oftast benign.

Efter kirurgi kan det ta månader (vanligen minst 6 mån) till år innan den andra binjuren hämtar sig (ibland aldrig). Substituten med hydrokortison bör ges (15-20 mg/dag) tills den endogena produktionen är säkerställd. En strategi är att mäta S-kortisol kl 08:00 med 3-månadersintervall. Så länge värdet är < 2oo mol/l bör substituten fortgå. Vid värden > 500 mol/l kan substitutionen trappas ut och vid värden 200-500 mol/l kan det vara aktuellt med ITT.

Farmakologisk terapi

Metyrapone eller Ketokonazol kan ges symptomatisk inför operation eller som behandling om inte annan är möjlig.

• Metyrapone (Metopirone 250 mg) inhiberar 11B-hydroxylas. Dosbehovet avgörs av S-kortisol och dU-kortisol-mätningar. Målen är att S-kortisol skall ligga kring 300 mol/l under dagen eller urinsamlingar med normalt resultat (3). Doser från 250 mg x 2 till 1,5 g x 4 kan behövas (3). Högst doser behövs vid ektopisk ACTH-produktion och lägst dosen behövs vid binjureadenom. Illamående är en vanlig biverkan och kan minskas (om den inte beror på kortisolsvikt) med att man tar tabletten tillsammans med mjölk.
• Ketokonazol (200 mg) blockerar ett flertal enzym i steroidsyntesen. För adekvat effekt krävs vanligen doser från 400 till 1600 mg dagligen (3). Man ser ofta påverkan på leverenzymerna men så länge dessa inte är högre än 3 ggr över övre referensområdet kan behandlingen fortgå.
• Mitotane (Lysodren 500 mg) är en adrenolytisk medicin som orsakar binjureatrofi och neuroser. Pga sin toxicitet används den framför allt vid binjurecancer. Doser upp till 5 g/dag kan behöva användas (3). Eftersom den även påverkar produktionen av mineralokortikoid kan såväl Florinef som Hydrokortison behöva ges. Vanliga biverkningar är trötthet, hudutslag, neurotoxicitet och GI-biverkningar.
• Mifepristone (Mifegyn 200 mg) är en glukokortikoidreceptorantagonist som kan förbättra diabetesläget vid Cushings syndrom (3). Däremot kan man inte monitorers patienterna biokemiskt under behandling.

Övrig terapi

Bilateral adrenalektomi kan bli nödvändig för att undvika livshotande komplikationer innan bakomliggande tumör identifierats vid ektopisk ACTH-produktion.  

Patienter med endogen kortisolöverproduktion har hög risk för osteoporos och benspecifik behandling kan övervägas.

Referenser

1. Fureman H, Undervisning, G. Norrman, Editor. 2009: Östersund.
2. Endocrine Society: The diagnosis of Cushings Syndrome. 2008.
3. Melmed: Williams Endocrinology. 2015.

Bakgrund

Långvarigt bruk av kortisonpreparat medför minskad ACTH-produktion från hypofysen via negativ feedback. Långvarig sådan negativ feedback medför att de egna binjurarna ”somnar” och därför inte heller svarar på syntetiskt ACTH (Synachtentest) vilket används diagnostiskt.

Olika kortisonberedningar ger olika tendens till sekundär svikt där de mest långverkande har störst tendens.

Klinik

Behandling under kortare tid än 3 veckor med maximalt 10 mg Prednisolon dagligen ger sällan kvarsstående undertryckt egen kortisolproduktion (1).

En patient som fått mer än 20 mg Prednisolon dagligen under minst 3 veckor kan ha en undertryckt egen kortisolproduktion under flera månader (1).

Diffrentialdiagnostik och diagnos

Diagnosen kan vanligtvis fastställas med lågt S-kortisol och ev patologiskt Synachtentest samt anamnes innehållande långvarig kortisonbehandling. Även utgångsnivån för S-kortisol (innan stimulering) måste värderas eftersom binjurarna kan svara normalt på Synachten trots störd hypothalamus/hypofys-funktion tidigt i förloppet (3).

Beakta att olika kortisonberedningar kan korsreagera med analysen av S-kortisol och därmed ge ett ”falskt normalt” S-kortisol hos patienter med reell svikt om analysen gör för nära inpå intag. Ett intag för nära inpå analys kommer dessutom med stor sannolikt påvisa påverkan på HPA-axeln. Analys av S-kortisol / Synachtentest kan göras 24 tim efter senaste tabletten hydrokortison och längre tid efter Prednisolon (1 dygns paus enl Ekman) respektive Betapred (2 dygns paus enl Ekman). Enligt andra experter bör dessa pauseras minst 48-72 tim (4).

Vid osäkerhet kring nivådiagnostik kan utredningen kompletteras med kontroll av ACTH som är lågt vid iatrogen svikt och högt vid primär binjurebarksinsufficiens. En iatrogen svikt går inte att skilja från en hypofysinsufficiens biokemiskt (eftersom mekanismen är den samma).

Utredning

ACTH-test enligt ovan efter minst 24 timmars seponering av hydrokortison, vanligen krävs längre tids seponering för andra steroider. Om kortisolsvikt inte går att utesluta fortsätter behandlingen med minskande substitution (se nedan) och testet upprepas med intervaller om 3-6 mån tills normalisering konstaterats. Kontroll av kortisolaxeln behöver inte göras innan man är nera på doser motsvarande 5-7,5 mg Prednisolon (eller ännu hellre Hydrokortison 10 mg + 10 mg) eftersom detta motsvarar endogen kortisolproduktion.

Om patienten inte har behov av Prednisolon eller Betapred för grundsjukdom rekommenderas att man styr över behandlingen mot Hydrokortison 10 mg, 1 + 1 + 0 såsom vid Primär binjurbarksinsufficiens. Sannolikt är det fördelaktigt att hålla dosen så låg som möjligt (men ändå uppnå symptomfrihet) för att öka chansen att kortisonaxeln skall återhämta sig.

Glöm inte att informera patienten om att dubblera dosen vid temp > 38 grader och tredubbla dosen vid temp >39 grader samt söka akut vid tillstånd där de inte kan tillgodogöra sig medicinen på samma sätt som vid primär binjurebarksinsufficiens.

När patientens endogena produktion hämtat sig (S-kortisol > 250 nmol/l basalt + normalt synachtentest dvs stimulering till 500 nmol/l) förordas nedtrappning av Hydrokortison (eller annan kortisonmedicin). Halvera dosen under 2 veckor. Därefter seponering. Kontroll s-kortisol, acth efter 4v (dvs 2 veckor efter total utsättning) (2).

Referenser

1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
2. Fureman H: Undervisning.
3. Ekman B: Undervisning.
4. Bancos: Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet diabetes and endocrinology 2014.

Etiologi

Den helt dominerande orsaken är autoimmunitet i form av adrenalit, som kan vara isolerad eller del i autoimmun polyglandulär sjukdom. Om man skall vara stingent avser termen Mb Addison endast denna form av primär binjurbarksinsufficiens.

Ovanliga orsaker är kongenital adrenal hyperplasi (CAH), malignitet (oftast metastaser), (Waran-) blödning, trombos, adrenoleukodystrofi, adrenalektomi, sarkoidos, amyloidos och granulomatösa sjukdomar.

Symptom

Trötthet (84-95%), allmän svaghet, aptitförlust (53-67%), lågt blodtryck, postural hypotension (55-68%), viktnedgång (66-76%), hypoglykemi, muskelsmärta och ledvärk (36-40%) ses vid såväl primär som sekundär binjurebarksinsufficiens.

Vid primär binjurebarksinsuff ses även salthunger (38-64%), hyperpigmentering (41-71%), vilket kan ha funnits under längre tid.

Vid Addisonkris förekommer ofta buksymptom såsom smärta, illamående, diarré och kräkningar. Svår svaghet, medvetandepåverkan och chock kan ses vid svår kris.

Diffdiagnoser

Gastroenterit, akut buk, diabetes mellitus, malignitet och uremi.

Vid säkerställd binjurbarksinsufficiens kan sjukdomen också sitta på hypofysnivå som vid hypofyssvikt eller iatrogen binjurebarksinsufficiens.

Utredning

Tänk på att Mb Addison ofta blir manifest i samband med annan akut sjukdom, t ex infektion.

1. Generella labvärden:
   • Lågt S-Na (70-80%). Förhöjt S-K (30-40%).
   • Normocytär anemi (11-15%).
   • Vid Mb Addison ses ibland lätt kreatininstegring och hypoglykemi.
   • Förhöjt TSH och hypercalcemi kan ibland ses.
2. S-kortisol. Tas alltid och oberoende av tid på dygnet men om möjligt morgonvärde kl 8-9, där <140 nmol/L talar för binjurebarksinsufficiens, 140-275 nmol/L suspekt låga värden, medan värden på >400 nmol/L gör kortisolbrist osannolik (1).
3. P-ACTH. Tas alltid i den akuta situationen och oberoende av tid på dygnet men om möjligt morgonvärde, där förhöjt värde stödjer diagnosen primär binjurebarksinsufficiens.
4. Synacthentest (kort). S-kortisol > 550 nmol/l 30 min efter synachtenstimulering talar start emot kortisolsvikt. Se PM för Kemlab för detaljer kring hur testet genomförs.
5. Synacthentest (långt). Sträcker sig över 3 dagar. Rekommenderas på alla patienter med välgrundad misstanke om Mb Addison.
6. CT binjurar. Görs när diagnosen är klar för att efterforska genes enligt ovan.
7. Om genensen till patientens Addison är autoimmun föreligger vanligen antrikroppar mot 21-hydroxylas vilka kan bestämmas.

Behandling

Akut behandling

Akut binjurebarkssvikt är ett livshotande tillstånd som kräver snabb behandling.

1. Hydrokortison (Solu-Cortef®) 100 mg i.v. + 100 mg i.m., därefter 100 mg i.m. eller i.v. var 4:e timma, därefter utglesning och lägre doser i takt med förbättring.
2. Rikligt med i.v vätska. Upp till 5 l NaCl/glukos 1:a dygnet.
3. Följ puls, blodtryck och elektrolyter beroende på patientens allmäntillstånd och vätskebehov, exempelvis 2 ggr per dygn första dygnen, därefter utglesning.

Obs! Viktigt att behandla vid klinisk misstanke, även om diagnosen ej hunnit bekräftas labmässigt.

Ovanstående behandling kan också appliceras på patienter med redan känd Addisondiagnos som insjuknat med t ex gastroenterit eller annan akut åkomma samt patienter med sekundär binjurebarkssvikt med akut tillstånd.

Underhållsbehandling

1. Kortisonsubstitution
   1. T Hydrokortison 10 mg 1+1+0 där morgondosen tas så tidigt som möjligt efter uppvaknandet och eftermiddagsdosen vid 14.
   2. T Hydrokortison 10 mg 1+½+½ där morgondosen tas  så tidigt som möjligt efter uppvaknandet, därefter vid 12 och 17.
   3. Observera att individuell dosjustering ofta är nödvändigt! Vissa patienter mår bra av att öka dosen tillfälligt dagar med mycket stress.
2. Vid samtidig mineralocorticoid insufficiens behandling även med Florinef®.
3. Binjurarna står för större delen av kvinnors androgenproduktion. Hos kvinnor kan androgenbristen behandlas med DHEA (T Prasterone 25 mg, ½-1 tabl var till varannan dag, andra rekommenderar 1-2 tabl/dag (2)). Dosera Prasterone till endast låga normalnivåer av DHEA eller testosteron tagna 24 timmar efter senaste tablettintag. Normalisering av DHEA och/eller testosteron medför ofta klinisk överdosering med besvärande biverkningar (hirsutism, illaluktande svett, akne). Kontrollera blodstatus och lipidstatus. Effekter på uterusslemhinna och mammarepitel bör följas. Ett alternativ till DHEA är testosteronplåster (Intrinsa®, Livensa®) eller testosterongel.

Information

• Noggrann muntlig och skriftlig information till patienten kring doshöjning vid akut sjukdom och feber.
• Patienten bör utrustas med “kortisonkort” som anger patientens diagnos och behov av kortisonsubstitution i samband med annat insjuknande!
• Patienterna bör ha tillgång till självinjektionskit för nödsituationer.

Substitutionsbehandling vid akut sjukdom eller kirurgi (1)

Lättare sjukdomstillstånd

• Feber 38-39 grader: Dubblerad peroral glukokortikoiddos (total dygnsdos minst 40 mg).
• Feber > 39 grader: Tredubblad peroral glukokortikoiddos (total dygnsdos minst 60 mg).

Kontakta läkare vid sjukdom > 3 dagar, feber > 39 grader samt kräkningar/diarréer för ställningstagande till parenteral kortisonbehandling.

Extra kortisondos inte alltid nödvändig vid mindre kirurgiska ingrepp under lokalbedövning exempelvis tandextraktion.

Patienten kan rekommenderas att ta 5 mg extra hydrokortison inför fysisk aktivitet.

Vid svårt illamående, svår stress rekommenderas patienten ta 20 mg hydrokortison oralt direkt (3). Vid kräkning rekommenderas 100 mg hydrokortison im (3).

Måttligt svåra sjukdomstillstånd

Ge Hydrokortison 100 mg per dygn parenteralt eller per os i delade doser. Minska inom några dagar till underhållsdos när patienten förbättras.

Svår stress / svår sjukdom / kirurgi

• Ge Hydrokortison 200 mg per dygn iv till vuxna som infusion 200 mg eller var 4-6:e tim. Minska successivt med ledning av klinisk förbättring.
• Vid röntgenundersökningar som kontraströntgen av tarm, endoskopi eller angiografi ges 100 mg hydrokortison iv just före undersökningen.
• Vid större kirurgi ges 100 mg hydrokortison iv före anestesiinduktion och första dygnet totalt 200 mg hydrokortison. Dosen minskas successivt under några dagar ned till underhållsdos.

Internationella guidelines för operativa ingrepp (3)

Stor kirurgi med lång återhämtningstid (öppen hjärtkirurgi, procedurer som kräver postoperativ IVA-vård)

• 100 mg im eller 50-100 mg hydrokortison iv precis för anestesistart.
• Fortsatt infusion 200 mg / 24 tim eller 100 mg im eller iv var 6:e tim till patienten kan äta och dricka.
• Därefter dubblerad oral dos i minst 48 tim som trappas ner till normal dos.

Stor kirurgi med snabb återhämtning (ledbyte)

• 100 mg im eller 50-100 mg hydrokortison iv precis för anestesistart.
• Fortsatt infusion 200 mg / 24 tim eller 100 mg im eller iv var 6:e tim till patienten kan äta och dricka.
• Därefter dubblerad oral dos i 24-48 tim som trappas ner till normal dos.

Förlossning

• 100 mg im vid start av aktivt förlossningsarbete.
• Dubblerad oral dos i 24-48 tim efter partus som trappas ner till normal dos.

Liten kirurgi och stor dental kirurgi (bråckoperation

• 100 mg hydrokortison im precis för anestesistart.
• Därefter dubblerad oral dos i 24 tim som därefter justeras till normal dos.

Invasiva tarmundersökningar (ex koloskopi)

• Inläggning över natten med 100 mg hydrokortison im och iv vätskor i samband med förberedelserna
• 100 mg hydrokortison im vid start av undersökningen
• Därefter dubblerad oral dos i 24 tim som därefter justeras till normal dos.

Andra invasiva procedurer (ex gastroskopi)

• 100 mg hydrokortison im vid start av undersökningen
• Därefter dubblerad oral dos i 24 tim som därefter justeras till normal dos.

Tandkirurgi (ex rotfyllning under lokalanestesi)

• Dubbel dos (upp till 20 mg) 1 tim före kirurgin eller 50-100 mg im hydrokortison precis före anestesi
• Därefter dubblerad oral dos i 24 tim som därefter justeras till normal dos.

Mindre procedurer (ex tandlagning, hudbiopsi)

• Oftast behövs inget extra
• Extra dos ges om hypoadrenala symptom uppstår efteråt

Referenser

1.  Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
2. Bancos: Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet diabetes and endocrinology 2014.
3. Puer: Adrenal Crisis: Still a Deadly Event in the 21st Century. The American Journal of Medicine, Vol 129, No 3, March 2016

Vid annan akut sjukdom är det inte ovanligt att tyroideaproverna påverkas utan förekomst av sköldkörtelsjukdom.

Tidsförlopp (1)

1. Konverteringen från T4 till T3 minskar till förmån för konvertering till rT3 (reverse T3, inaktiv metabolit). Vid milda former av NTI är detta oftast den enda manifestationen (lågt T3-syndrom).
2. Vid svårare former av NTI ses ibland en initial stegring av T4 till följd av den minskade konvertering till T3.
3. Därefter ses ofta en sänkt nivå av TSH (kommer efter T3-sänkningen). Sekundärt till detta ses även en sänkt nivå T4.
4. Några veckor efter akutskedet ses en rebound stegring av TSH med värden upp emot 10 mIE/L.
5. Vid svår långdragen allmänsjukdom (intensivvårdsfall) ses ofta kraftigt sänkt T3, T4 och TSH.

Gör så här

Undvik att diagnostisera tyroideasjukdomar i akutläget. Även i akutläget kan man med stor sannolikhet utesluta hypertyreos om TSH inte är sänkt och hypotyreos om T4 är normalt.

Ta om proverna 6-8 veckor efter den akuta sjukdomen.

Referenser

1. Nyström E: Tyroideasjukdomar hos vuxna. Nycomed AB, Klippan, 2007.

Risken att utveckla en biokemisk tyroidearubbning i samband med graviditet är 5% och risken att utveckla symptomgivande sjukdom är 5% (1).

TPO-antikroppar kan konrolleras tidigt i graviditeten och förekomst indikerar ökad risk för rubbning av funktionen under och efter graviditeten.

Det är mycket viktigt att inte gå med en obehandlad hypotyreos under graviditeten eftersom barnets mentala utveckling då riskerar att påverkas. I uttalade fall lider barnet av Kretinism vid födseln, ett tillstånd med mental retardation.

Följande text är baserad på 2017 års riktlinjer från svensk förening för obstretik och gynekologi (SFOG):

Referensintervall (och behandlingsmål) för TSH under graviditet (2)

• Första trimestern: 0,1-4,0 mIE/L
• Andra trimestern: 0,2-4,0 mIE/L
• Tredje trimestern: 0,3-4,0 mIE/L

Provtagning vid bekräftad graviditet (2)

• T4, TSH kontrolleras hos alla gravida kvinnor i samband med inskrivning i MHV.
• Om känd hypotyreos där pat redan höjt levaxindosen i samband med bekräftad graviditet kontrolleras proverna efter 3-4 veckor.
• Om känd hypertyreos kontrolleras också TRAK vid inskrivning i MHV.

Handläggning vid tidigare ej känd thyroidearubbning

• Om normalt TSH – ingen ytterligare provtagning
• TSH 4,0-9,9
  • Sätt in Levaxin 50 ug x 1 alternativt
  • Kontrollera TPO-AK, T4, TSH efter några dagar
    • Om pos sätt in behandling
    • Om neg avvakta och ta nya prover om 6 v.
• TSH 10-19,9
  • Sätt in Levaxin 75 ug x 1

Provtagning under graviditet

• Kontrollera prover var 4-6:e vecka fram till v 25
• Om bra TSH vid v 25 behövs ingen ytterligare provtagning

Uppföljning post partum

• Ej känd hypotyreos innan graviditet
  • Om Levaxindos < 50 ug/dag sätts levaxinet ut
  • Om Levaxindos > 50 ug/dag reduceras dosen med 50 ug
  • Nya prover kontrolleras efter 8-12 v tillsammans med TPO (om aldrig tagits tidigare).

TSH > 20

• Sätt in Levaxin 125 ug x 1
• Kontakta endokrinolog som håller i fortsatt behandling
• Fostret övervakas med viktskattning, amniotic fluid index (AFI) och flödesmätning från vecka 28.

Handläggning vid tidigare känd hypotyreos

Handläggs av ordinarie läkare eller mödrahälsovårdsläkare enligt lokal organisation

Patienten rekommenderas öka veckodosen tyroxin från 7 till 9 ordinarie dygnsdoser så snart graviditeten konstaterats, vilket ofta äger rum innan inskrivning på MHV. Det är särskilt viktigt att denna dosökning sker hos kvinnor med bortopererad sköldkörtel.

Provtagning

• Första provtagning TSH och fT4 sker 3-4 veckor efter doshöjning.
• Har inte doshöjning skett eller vid tveksamhet tas TSH och fT4 vid första kontakten med MHV.

Handläggning

• TSH under referensområdet – sänk levaxindosen med 25 ug.
• TSH inom referensområdet – fortsätt oförändrat.
• TSH 4,0-9,9 – öka Levaxindosen med 50 ug.
• TSH 10-19,9 – öka Levaxindosen med 75 ug.
• TSH > 20 – kontakta endokrinolog eller spec-MVC. Fostret övervakas med viktskattning, AFI och flöde från vecka 28.

Fortsatta kontroller

• Kontrollera därefter prover var 4-6:e vecka fram till v 25 och titrera levaxindos mot ovanstående referensvärden.
• Om bra TSH vid v 25 behövs ingen ytterligare provtagning

Post partum

• Dosen justeras till den pregravida och uppföljning sker hos ordinarie läkare.

Handläggning vid obehandlade kvinnor med påvisade TPOAk

Kvinnor med kända TPOAk ska informeras om risken att insjukna i tyreoideasjukdom under post partumperioden och senare i livet. Utöver sedvanlig provtagning bör TSH och fT4 kontrolleras 6 månader post partum (oftast på vårdcentral).

Enligt ATA’s riktlinjer kan tyroxinbehandling övervägas hos kvinnor med tidigare påvisade TPOAk om TSH vid inskrivning på MHV är 2,5-4 mIE/L. Det kan särskilt bli aktuellt hos kvinnor med upprepade missfall eller assisterad befruktning, även om det är oklart vilken nytta man gör med denna behandling.

Handläggning vid hypertyreos

Tidigare genomgången Mb Graves, nu frisk

Provtagning

• fT4, TSH och TRAK kontrolleras vid första kontakten med MHV.
• Vid normalt TRAK och normala thyr-prover sker inga ytterligare kontroller.
• Vid förhöjt TRAK kontrolleras ytterligare ett TRAK v 20-22. Om TRAK kvarstår förhöjt övervakas fostret med ultraljud från graviditetsvecka 20-22 och minst en gång per månad i syfte att upptäcka fetal hypertyreos. Utöver viktskattning, AFI och flöde kan kontroll av hjärtfrekvens, tyreoideastorlek, hydrops och andra tecken till hjärtsvikt samt benmognad vara av värde.

Aktuell tyreotoxikos med tyreostatikabehandling

Handläggs av specialist-MVC eller endokrinolog enligt lokal organisation. Viktigt med snabb kontakt när graviditet konstaterats, särskilt vid Thacapzol-behandling.

Fostret övervakas med ultraljud (se ovan) från graviditetsvecka 20- 22 vid förhöjt TRAK, annars med tillväxt, AFI och flöde från graviditetsvecka 28.

Tyreotoxikos upptäckt under graviditeten

Om TSH är lågt under första eller början av andra trimestern kan det antingen föreligga en Graves sjukdom eller, vilket är vanligare, en gestationell tyreotoxikos orsakad av den TSHliknande effekt som hCG ut.var i tidig graviditet med maximum kring vecka 10-12.

Differentialdiagnosen avgörs av TRAk och fT4.

TRAk är förhöjt och/eller typiska ögonsymptom för Graves sjukdom föreligger:

• Graves sjukdom. Konsultera specialist-MVC eller endokrinolog för ställningstagande till tyreostatikabehandling och fosterövervakning enligt ovan.

TRAk är normalt och kvinnan har varken struma eller ögonsymptom:

• Sannolikt gestationell tyreotoxikos, som är ofarlig. Ibland behövs betablockerare för symtomlindring.
• Vid kraftigt förhöjt fT4 remiss till endokrinolog eller specialist- MVC för ställningstagande till tyreostatika.
• I övriga fall ta om TSH och fT4 var 2-4:e vecka till graviditetsvecka 16. Om TSH då inte normaliserats konsulteras endokrinolog.

Referenser

1. Karlsson A, Aktuellt om autoimmun sjukdom och autoimmunitet, G. Norrman, Editor. 2009: Gävle.
2. SFOG: Thyroidea och graviditet. 2017.

Primär hypotyreos drabbar 2-3% av alla kvinnor, vilka insjuknar 5-10 gånger oftare än män.

Symtomen är initialt ospecifika, och diagnosen är då svår att ställa kliniskt. Patogenesen är i praktiken alltid autoimmun hos vuxna. I uttalade fall är laboratoriediagnosen lätt.

Symptom

Tidiga, ospecifika                              

• Trötthet
• Nedstämdhet
• Allmän känsla av att något är fel 

Senare, mer specifika symtom 

• Uttalad trötthet
• Frusenhet
• Torr hud
• Obstipation
• Bradykardi
• Mental tröghet
• Ansiktssvullnad
• Håravfall 

Utredning

Basen i analysstrategin är TSH, som är förhöjt vid primär hypotyreos. Vid central (hypofysär) hypotyreos –ovanligt – kan TSH vara lågt, normalt eller lätt förhöjt.

I uttalade fall med typiska symtom är diagnosen lätt att verifiera med analys av TSH och (fritt) T4: Högt värde på TSH (> 10 mU/L) bekräftar diagnos. Mycket lågt värde på (fritt) T4 (under omkring 6-7 pmol/L, metodberoende) bekräftar att sjukdomen är uttalad. T3-nivåerna är mer sällan påverkade. Vid lätt stegrat TSH tas TPOAk. Finner man TPOAk har patienten autoimmun tyroideasjukdom (1).

Diffidiagnoser

Central hypotyreos är en oanlig diagnos, men misstanke kan uppstå relativt ofta; lågt fritt T4, ej förhöjt TSH.

Fritt T4 kan vara lätt sänkt vid graviditet, östrogenbehandling och allmän icke-tyreoideasjukdom.

Vid central hypotyreos kan patienten uppvisa symtom på hypofystumör (huvudvärk, synfältsbortfall) och symtom på bortfall av andra hormoner. Vid misstanke bör ff a binjurebarksvikt uteslutas.

Behandling

Behandling med tyroxin (Levaxin®). Dosen är vanligen ungefär 1,7 ug/kg kv men får titreras individuellt.

Före terapi skall patienten informeras om sin sjukdom, att det kan ta upp till 6 månader innan hon är helt återställd, och att behandlingen sannolikt är livslång. Kvinnor i fertil ålder bör informeras om att de skall skydda sig för graviditet till dess tyroxindosen är inställd. Därefter inga hinder för graviditet eller amning.

Lätta fall med oklara symtom (subklinisk hypotyreos):

• TSH > 10 mU/L: Bör erhålla tyroxin då risken för insjuknande i hypotyreos är stor. Indikationen stärks om TPOAb är klart förhöjt (>1000 kU/L).
• TSH 4.0 – 10 mU/L: Denna lätta förhöjning kan ses vid lätt/uppseglande hypotyreos, men också i konvalescensen efter annan icke-tyreoideasjukdom (t ex influensa, pneumoni, infarkt). Upprepa provet efter 3 v, med komplettering med TPOAb. Om fortfarande förhöjt TSH, och speciellt om TPOAb kan påvisas, kan det vara motiverat att provbehandla med tyroxin i 6 månader om patienten har symptom (även ospecifikt, som trötthet).

Uppföljning

Välinställd patient: kontroll en gång per år.

Komplikation

Glöm ej att patienten kan ha eller senare drabbas av andra autoimmuna sjukdomar: ff a diabetes, B12 brist (atrofisk gastrit eller glutenintolerans) eller Addisons sjukdom. Speciell försiktighet bör iakttas hos patienter med hjärtkärlsjukdom. Samråd med kardiolog kan vara befogat.

Referenser

1. Nyström E: Tyroideasjukdomar hos vuxna. Nycomed AB, Klippan, 2007.

Autonomt adenom är en äkta neoplastisk förändring i tyroidea. Autonomt nodulus är ett parti i tyroideavävnaden som har bevarat den normala sköldkörtelarkitekturen och saknar histopatologiska karaktäristika för en neoplastisk förändring. Vanligen är ett autonomt nodulus en del av en multinodös struma.

Klinik

Kan ge besvär i form av såväl hypertyreos som lokala symptom. De tyreotoxiska symptomen kommer ofta långsamt.

Diagnos

Tyroideascint ger diagnosen med högt upptag i det autonoma partiet och mer eller mindre upphävt upptag i övriga delar av sköldkörteln. Finnålsbiopsi verifierar diagnosen och skall alltid utföras, även vid varma nodulus (i enstaka fall föreligger en högt diffrentierad cancer) (1) i alla fall om storlek > 1 cm (2). Ofta bildar ett toxiskt adenom relativt sett mer T3 än T4 (1).

Behandling

Indikation för behandling föreligger alltid om TSH är ej detekterbart och vid supprimerat men detekterbart får den kliniska bilden avgöra. Vid resistens > 3 cm i diameter bör behandling utföras.

Radiojodbehandling eller kirurgi är kurativa behandlingsalternativ.

Tyreostatika

Ger lindring av de toxiska symptomen och kan användas inför definitiv åtgärd eller som slutgiltig lösning vid exempelvis demens. Symptomen återkommer när behandlingen avbryts.

Radiojodbehandling

1. Rekommenderas till äldre patienter, patienter med liten resistens och avsaknad av lokala eller kosmetiska symptom. Finnålspunktion skall alltid utföras för säkerställd diagnos. Vid follikulär neoplasi skall alltid radikal kirurgi utföras.
2. Efter behandlingen minskar ofta adenomet successivt i storlek och brukar bli mjukare  med åren.
3. Oftast är patienten eutyroid efter behandlingen, viss risk för hypotyreos finns på lång sikt, ffa vid större adenom som kräver högre behandlingsdos.

Kirurgisk behandling

1. Rekommenderas till yngre patienter, stora resistenser eller vid förekomst av lokala eller kosmetiska symptom. Finnålspunktion behöver inte utföras preoperativt om beslutet kan tas utan denna information.
2. Förbehandling bör ske vid hypertyreos med betablockad eller tyreostatika såsom vid Graves sjukdom (se ovan). Om patienten är eutyroid behövs ingen förbehandling.
3. Ingreppet består i unilateral lobektomi, radikaliteten är viktig.

Uppföljning

Tyroideastatus bör kontrolleras regelbundet med tanke på risk för såväl recidiv som utvecklande av hypotyreos. Scint kan behöva göras någon gång.

Referenser

1. Nyström E: Tyroideasjukdomar hos vuxna. Nycomed AB, Klippan, 2007.
2. Vårdprogram Linköping 2017.

Klinik                

Ofta dominerar stuma som symptom, annars vanligen klassiska hypertyreotiska symptom, ofta mildare än vid Graves. Nytillkommet förmaksflimmer kan hos en äldre patient vara första symptomen.

Diagnos             

Tyroideascint ger diagnosen med högt upptag i det autonoma partiet och mer eller mindre upphävt upptag i övriga delar av sköldkörteln. Finnålsbiopsi verifierar diagnosen och skall alltid utföras, även vid varma nodulus (i enstaka fall föreligger en högt diffrentierad cancer) (1). Ofta bildar ett toxiskt adenom relativt sett mer T3 än T4 (1).

Behandling      

Indikation för behandling föreligger alltid om TSH är ej detekterbart och vid supprimerat men detekterbart får den kliniska bilden avgöra. Vid resistens > 3 cm i diameter bör behandling utföras.

Radiojodbehandling eller kirurgi är kurativa behandlingsalternativ.

Tyreostatika

Ger lindring av de toxiska symptomen och kan användas inför definitiv åtgärd eller som slutgiltig lösning till äldre patienter. Symptomen återkommer när behandlingen avbryts.

Radiojodbehandling

Rekommenderas som förstahandsbehandling om inte särskilda indikationer för kirurgi föreligger.  

Efter behandlingen Ibland kan upprepade behandlingar krävas eftersom delar av körteln kan ha lågt upptag vid första behandlingen. Ställningstagande till ombehandling sker ottast efter c:a 4 månader (1).

Kirurgisk behandling

Rekommenderas vid kosmetiska problem, trycksymptom och malignitetsmisstanke.

Förbehandling bör ske vid hypertyreos med betablockad eller tyreostatika (se ovan). Om patienten är eutyroid behövs ingen förbehandling.

Uppföljning     

Tyroideastatus bör kontrolleras regelbundet med tanke på risk för såväl recidiv som utvecklande av hypotyreos.

Referenser

1. Nyström E: Tyroideasjukdomar hos vuxna. Nycomed AB, Klippan, 2007.

Tidigare benämnd endokrin oftalmopati eller Graves ofthalmopathy (GO).

Samexisterar med automimmun endokrin sjukdom och i första hand med Mb Graves (25-50% av fallen). Kan komma före thyreotoxiosen men oftast efter. Oavsett vad som kommer först brukar det andra fenomenet utvecklas inom 18 mån hos 80% av patienterna men i vissa fall kan det skilja flera år (4). Naturalförloppet består vanligen av en försämringsperiod under 3-6 mån, följt av en platåfas under 1-3 år, därefter sker vanligen successiv förbättring (4). Män utvecklar vanligen svårare former av TAO (4).

Den viktigaste orsaken till TAO är att fibroblasterna i orbita uttrycker receptorer som liknar det som finns på thyroidea. TRAK stimulerar fibroblaserna via dessa receptorer att producera hyaluran eller differentiera till adiopocyter (4). Sammantaget leder processen till svullnad av extraoculära muskler och vidgning av fettvävnaden i orbita.

Dysthyroid optic neuropathy (DON) är en allvarlig komplikation till TAO som förekommer i c:a 5% av fallen och kan leda till att synen förloras. Fenomenet kan presentera sig som försämrad syn, försämrat eller förändrat färgseende. Det andra synhotande fenomenet är cornealpåverkan och ulceration (pga nedsatt blinkförmåga, kraftig ögonlocksretration eller slutningsdefekt).

Riskfaktorer

Rökning. Hypotyreosutveckling. Radiojodbehandling. Hög ålder. Pos TRAK, högre nivåer korrelerade till svårare TAO. Sannolikt beror mycket TAO på dåligt reglerad behandling och idag ser man sällan svåra fall (1).

Undersökning och gradering

Flera olika sätt att gradera oftalmopatin finns. Nedanstående tabell är en ett försök att sammanställa Modified Clinical Activity Score (MCAS),  American Thyroid Association (ATA):s graderingar och Clinial Activity Score (CAS) på ett överskådligt sätt (2). Det viktigaste är att försöka värdera såväl aktivitet som svårighetsgrad på ett objektivt sätt. Gör alltid ett noggrannt ögonstatus vid första besöket för att kunna jämföra framöver. Använd gärna eugogos protokoll.

I ögonstatus ingår

• Inspektion: Corneal injektion, ögonlockssvullnad, ögonlocksretraktion, slutningsdefekt, stirrande blick, svullen inre karunkel, chemos.
• Värdering av exofthalmus enligt Hertel (ange bas).
• Palpation av ögonen (ökad resistens, smärta)
• Ögonmotorik (smärta, dubbelseende, motorikpåverkan). Undersöks i ett H. Oftast påverkas elevationen först.  Värderas som 1 p: Intermittent (vid trötthet eller uppvaknande), 2 p: Inkonstant (bara i extrema blickriktningar) och 3 p: Konstant.
• Undersökning av Cornea (titta efter corneaerosioner).
• Undersökning av synnerven (pupillreaktion, ögonspegling).

Aktivitetsgraden upppskattas vanligen i Sverige med hjälp av Clinical Activity score (CAS). 4 p eller mer talar för behandling med immunomodulation. Se ovanstående tabell. Nedan kommer en mer noggrann beskrivning:

1. Har du någon gång under senaste månaden haft värk i eller bakom ögonen?
2. Har du någon gång under senaste månade haft ögonsmärta vid rörelse av ögonen? Motilitetsprövning: Smärta vid blick uppåt-nedåt eller åt sidorna.
3. Periokulär svullnad. Viktigt att denna inte funnits tidigare, fråga patienten.
4. Ögonlockserytem. Förväxla ej med blefarit. Jämför med resten av ansiktet.
5. Bulbär injektion. Undersök på 1 m avstånd utan ögondroppar före. Skall vara 25% av conjunktiva för att sättas som positiv.
6. Chemos. Undersök lateralt om cornea mitt emellan cornealbegränsningen och ögonlockskanten. Försök värdera om det är geleaktigt.
7. Inflammerad plica/inre karunkel.

Allvarlighetsgraden kan även uppsktas med nedanstående tabell (4):

Utredning

I de flesta lättare fall räcker den kliniska bilden tillsammans med Mb Graves och TRAK för diagnos.

Ögonkonsult enligt ovanstående rekommendationer.

DT , MR eller ultraljud av orbita kan bli aktuellt.

Diffdiagnoser (4)

Proptos: Tumörer (primärtumör, metastas, meningeom, lymfom). Cystor. Orbital myosit. IgG4-sjukdom. Sarkoidos. Wegeners granulomatos. Cushingsyndrom. Infektioner. AV-fistel (carotis cavernosus). Litiumterapi. Paranasal sinus mucocele.

Periokulär inflammation: Allergi, nefrotiskt syndrom, celulit.

Diplopi: Orbital myosit, myastenia gravis, contralateral blowout-fraktur.

Ögonlocksretraktion: Hjärnstamssjukdom, kontralateral ptos, sympathomimetika, thyrotoxicos uns.

Behandling

Allmäna råd

Uppmana patienten till rökstopp. Undvik hypotyros (även hypertyreos), kontrollera thyroideastatus ofta initialt. Patienten informeras om att höra av sig om ögonsymptom uppträder eller förvärras.

Selen 100 ug, 1 x 2 har visat sig ge viss effekt i milda fall utan att medföra biverkningar. Något renodlat selenpreparat finns inte på apoteket utan patienten får går till hälsokosten för detta.

Behandling av hypertyreosen

Tyreostatika och Levaxin enligt ”Block and replace”-princip eller kirurgi är behandlingsalternativ som inte försämrar TAO. Däremot ökar radiojodbehandling risken för försämrad TAO och kan utlösa ögonbesvär, framför allt hos rökare.

Även om patientens hypertyreos har behandlats med exempelvis radiojod eller kirurgi, patienten har en TAO och TRAK finns kvar brukar man behandla med Thacapzol på TAO-indikation, enligt somliga. Levaxin ges för att erhålla subklinisk hypertyreos (supprimerat men påvisbart TSH).

Immunosuppressiv behandling

Indikationer för behandling är minst ett av följande: Visus- eller synfältspåverkan, coneapåverkan, besvärande diplopi, betydande chemos eller ögonlocksödem, snabb progress av ögonsjukdom (2). Prednisolon insättes i dosen 40-80 mg under 2-4 veckor, därefter successiv nedtrappning med total behandlingstid vanligen 3-12 månader (2). Cytostatika (Azatioprin, cyklosporin, cyklofosfamid) används enbart i steroidsparande syfte, behandlingseffekten är sämre än steroider.

Den typiska steroiddosen är Metylprednisolon 0,5 g en gång i veckan i 6 veckor följt av 0,25 g en gång i veckan i ytterligare 6 veckor (kumulativ dos 4,5 g). 0,75 g i veckan i 6 veckor följt av 0,5 g i veckan i 6 veckor (kumulatid dos 7,5 g) skall reserveras till svårare fall.

Rituximab har visat lovande resultat och rekommenderas som andra linjens behandling (paralellt med andra alternativ).

Lokala åtgärder

Mörka glas, metylcellulosa, prismaglas, fuktig kammare. Retrobulbär strålning (20 Gy på 2 veckor) kan övervägas i tidigt skede (< 1 pr efter debut eller försämring) vid mjukdelssvullnad, ffa om steroidterapi ej varit framgångsrik eller är svårgenomförbar pga biverkningar eller kontraindikationer. Minst effekt ses vid proptos och optikuspåverkan. Diabetesretinopati kontraindicerar strålbehandling. Kirurgi med dekompressionsoperation är indicerat vid optikuspåverkan med hotat visus trots övrig terapi. Ögonmuskeloperation är indicerat vid kvarstående stabil ögonmuskelpares(er) då patienten varit steroidfri i mer än 6 månader. Ögonlocksoperation är indicerat i akutskedet med tarsorafi vid slutningsdefekt eller i stabilt skede (> 6 månader) av ögonsjukdom med besvärande bubprotusion eller av kosmetiska skäl (2).

Radiojodbehandling vid TAO

Vid etablerad oftalmopati av lindrig grad (högst klass 2) rekommenderas i första hand tyreostatika eller kirurgi. Radiojodterapi kan användas i andra hand under förutsättning att ögonsjukdomen är i ett stabilt skede, dvs inte progrediera och patienten är rökfri. Behandlingen bör göras enligt Uppsalas nedanstående riktlinjer och kan eventuellt göras under kortisonskydd (3). Vid måttlig till svår oftalmopati (klass 3-6) bör radiojodbehandling undvikas. 

Tyreostatika

T Thacapzol 5 mg, 2 x 2-3 i första hand, i andra hand T Tiotil 50 mg, 2 x 2-3. Behandlingen startas innan radiojodbehandlingen så att patienten är eutyroid när denna ges. Levaxin ges samtidigt. Tyreostatika- och Levaxinterpain utsätts minst 1 vecka före radiojodbehandlingen, återinsätts tidigase 3 dagar efter. Patienter som utvecklar TAO först efter radiojodbehandlingen ges samma behandling.

Levaxin

Om patienten inte redan står på Levaxin insätts preparatet 2 veckor efter radiojodbehandlingen (även om tyreostatikabehandling inte ges) i dosen 50 ug x 1. Efter 2 veckor höjs dosen till 100 ug x 1. Vanligen behövs minst 150 ug x 1. TSH skall vara supprimerat och fT4 ligger i eller strax över normalgränsen under det första halvåret efter radiojodbehandlingen. Om ingen signifikant oftalmopati föreligger vid denna tidpunkt eller om eventuell förehavande ögonsjukdom är i lugnt skede, ges vanlig Levaxinsubstitutionsdos (med TSH inom referensområdet). Levaxinbehandlingen blir livslång.

Kortison

Ges eventuellt. Behandlingen kan lämpligen påbörjas 3 dagar efter radiojodbehandling. Börja med Prednisolon 20-30 mg under 4 v, därefter successivt nedtrappande under 2-4 månader. Uppsalas regim: T Prednisolon 20 mg i 2 veckor, därefter 15 mg i 3 veckor, därefter 10 mg i 4 veckor, därefter 7,5 mg i 4 veckor, därefter 5 mg i 4 veckor, därefter 5 mg varannan dag i 4 veckor.

Referenser

1. Karlsson A, Aktuellt om autoimmun sjukdom och autoimmunitet, G. Norrman, Editor. 2009: Gävle.
2. Nyström E: Tyroideasjukdomar hos vuxna. Nycomed AB, Klippan, 2007.
3. Hägg, PM ang Graves thyreotoxikos och endokrin oftalmopati. 1998: Uppsala.
4. Stan M: The Evaluation and treatment of Graves ophthalmopathy.
5. Lanz M, Åsman P: Endokrin oftalmopati. SYED November 2008.

Går också under namnet diffus toxisk hypertyreos eller Mb Basedow. Autoimmun genes med antikroppar som verkar stimulerande på TSH-receptorn (TRAK). Hereditär komponent och förekommer även mer i släkter där andra autoimmuna thyroideasjukdomar förekommer. Kvinnor insjuknar 5-10 ggr oftare än män. Assicierat med autoimmunt polyglandulärt syndrom (APS), myastenia gravis, Sjögrens syndrom m.fl.

Man har sett en tydlig relation mellan negativa livshändelser och utveckling av Graves (OR 6,2) (1). George Bush fick Mb Graves när Irakkriget bröt ut och Barbara Bush fick Graves när George blev president (1).

Klinik

Förekomst av tyreotoxiska symptom under minst 4-6 veckor tillsammans med oftalopati, pretibialt myxödem eller akropati talar för diagnosen.

Dessutom förekommer ofta neuropsykiatriska symptom såsom minnesproblem, emotionell labilitet, irritabilitet, depressiva eller hypomana symptom samt ångestproblem. Dessa besvär kan kvarstå trots framgångsrik behandling.

Diagnos

Typisk klinik tillsammans med förekomst av TRAK (finns i 95-99% av fallen) ger diagnosen. Vid oklarheter kan scintigrafi göras, vilken visar jämnt ökat upptag i hela tyroidea.

Behandling

Såväl tyreostatika, radiojodbehandling som kirurgi kan användas vid Graves sjukdom.

Tyreostatika

Recidivrisk efter avslutad behandling 40-60% (2). Livslång risk för hypotyreos c:a 15 % efter framgångsrikt utläkt Graves (2). Enligt somliga påverkas sjukdomsakviteten av tyroestatika (1) och enligt somliga håller man bara ner sköldkörtelfunktionen under tiden sjukdomen läker ut spontant (3).

1. Rekommenderas i följande fall
   • Yngre eller medelålders patienter med måttligt uttalad hypertyreos och utan stor struma.
   • Patienter som insjuknar under graviditet (använd Propyltiouracil) då dessa oftar visar tendens till spontan remission.
   • Förekomst av oftalmopati, då viss immunomodulerande effekt.
2. Rökstopp rekommenderas då rökning tycks motverka möjligheterna till remission efter medicinsk behandling.
3. Behandlingen kan följa principerna monoterapi eller blockeringsterapi (se ovan). Blockeringsterapi rekommenderas vid oftalmopati och inför operation. Nackdelen är att man ger höga doser med större risk för biverkningar.
4. Utsättningsförsök rekommenderas efter 18-24 månaders behandling. Sjunkande TRAK talar för att den immunologiska aktiviteten klingat av. Somliga avråder från utsättningsförsök vid kvarstående positivt TRAK medan andra tycker att man kan prova utsättning förutsatt att TRAK tydligt har minskat. Vid kvarstående TRAK efter 18 mån är det klokt att vänta till 24 mån för att se om TRAK försvunnit. Vid kvarstående TRAK efter 24 mån (men tydligt sjunkande) kan man prova utsättning alternativt remittera direkt för alternativ lösning beroende på patientens inställning (5).
5. Vid recidiv bör alternativ terapi med kirurgi eller radiojob övervägas även om recidiv inte utesluter att en förnyad omgång med medicinsk behandling kan leda till remission igen.

Radiojodbehandling

Se också separat PM för mer information.

1. Risken för debut eller förvärring av oftalmopati föreligger vid behandling med radiojod och ofta stiger koncentrationen av TRAK året efter behandling. Radiojodbehandling bör därför inte vara förstahandsval vid förekomst av oftalmopati. Vid rökning ökar risken för oftalmopati och viss återhållsamhet bör iaktas (4). Om behandlingen ändå ges kan steroider administreras i samband med behandlingen för att undvika försämring. Se nedan för handläggning av endokrin oftalmopati.
2. Ett förslag på kortisonbehandling kan vara T Prednisolon i startdosen 30-40 mg (start dagen för behandling) med nedtrappning under 2-3 mån (2).
3. Behandlingen föregås av tyreoideascint och spårjodsupptag. Thacapzol kan användas symptomatiskt inför behandlingen men bör utsättas 1 vecka innan och 2 veckor efter behandlingen.
4. Efter behandling ses oftast en långsam förbättring som i många fall är tydlig efter c:a 1 månad. Prover kontrolleras efter 2 och 4 veckor, därefter efter behov.
5. Provtagning sker med jämna intervall efter behandlingen. Vid kvarstående höga hormonvärden efter c:a 10 veckor kan man genomföra ett nytt spårjodprov för att skilja på strålreaktion (lågt upptag) och kvarvarande hypertyreos. Förnyad behandling kan ibland behövas (föregås av ny spårjodsundersökning).
6. Det är viktigt att undvika hypotyreos efter radiojodbehandling, ffa vid oftalmopati. På många ställen sätts 50 ug Levaxin in redan efter 2 veckor oavsett om behandlingen orsakad hypotyreos.

Kirurgisk behandling

1. Rekommenderas framför allt till patienter i yngre åldrar med höga hormonvärden (T3 > 6-7 nmol/L), uttalade symptom och stor struma samt vid misstanke om tumör.
2. Patienten förbehandlas medikamentellt och bör vara symptomfria inför operationen (se ovan). Blockeringsbehandling med stabila värden 3-4 månader rekommenderas preoperativt. Betablockad kan ges vid behov av snabbare åtgärd.
3. Olika operationstekniker finns att tillgå och varierar mellan kirurger.
   • Bilateral subtotal resektion innebär kvarlämnande av 2-3 gram vävnad på vardera sidan. Erbjuder patienten en rimlig chans att bli euthyroid utan medicinering postoperativt.
   • Nästan total resektion innebär kvarlämnande av endast 0,5-1 gram vävnad på vardera sidan. Risken för recidiv minimeras men patienten får ett livslångt medicinbehov postoperativt.
4. Vid oftalmopati är det viktigt att hypotyreos undviks postoperativt. I de flesta fall behöver patienten Levaxin med lämplig dosering 125-150 μg direkt postoperativt. Subtotal bilateral thyreoidectomi utförs. Första postoperativa kontrollen görs efter 6 v, därefter årligen.
5. Recidiv förekommer i 10-15% av fallen och oftast inom de första åren efter operation. Förnyad operation är då behäftad med komplikationer och i stället rekommenderas tyreoistatika eller radiojodbehandling.

Läs mer om olika behandlingsformer i dokumentet hypertyreos.

Graves vid graviditet

Det är inte ovanligt att sjukdomsaktiviteten minskar under graviditeten. Om thyreostatikabehov finns används Tiotil som monoterapi. T4-nivåerna skall hållas i övre normalgränsen. Prover tas initialt var annan till var 3:e vecka, var månad under hela graviditeten när stabilt. Mot slutet av graviditeten sjunker T4 och man accepterar då ett lägre värde. Spec-MVC håller i patienten.

TRAK kontrolleras i början, om pos kan antikroppar passera placenta och ge barnet besvär.

Post partum kontrolleras thyrstatus efter 4 v, därefter var 3:e mån (och om symptom). TRAK kontrolleras endast vid recidiv.

Komplikationer

Oftalmopatisymtom kan ofta kvarstå flera år efter terapi. Framför allt lätt skavkänsla, ljuskänslighet, ökat tårflöde. Kontakt med ögonläkare vid försämring (dubbelseende, mer uttalad propos eller snabb försämring). Det är viktigt att patienten hålls eutyroid och framför allt inte utvecklar hypotyreos.

Noteras bör att en betydande del av patienterna har kvarstående neuropsykiatatirska problem trots att tyreotoxikosen behandlats framgångsrikt. I många fall tar det > 1 år innan patienterna känner sig helt återställda efter sjukdomen, 20% kände sig inte helt återställda efter 3 år (2).

1/3 av patienterna med heltidsarbete innan diagnos var ur stånd att återgå till samma arbete som före sjukdomen.

Referenser

1. Karlsson A, Aktuellt om autoimmun sjukdom och autoimmunitet, G. Norrman, Editor. 2009: Gävle.
2. Nyström E: Tyroideasjukdomar hos vuxna. Nycomed AB, Klippan, 2007.
3. Fureman H, Undervisning, G. Norrman, Editor. 2009: Östersund.
4. Hägg, PM ang Graves thyreotoxikos och endokrin oftalmopati. . 1998: Uppsala.
5. Bülow B, Undervisning, G. Norrman, Editor. 2015: Jönköping.

Livshotande tillstånd med mycket uttalade symtom tyreotoxikos. Utlöses ofta av högfebrila infektioner, gastroenteriter och andra dehydrerande sjukdomar samt operationer och Radiojodbehandling.

Symptom

Feber

Uttalad takykardi/Takyarytmier

Nervositet/Rastlöshet

Kräkningar och diarréer

Ev Psykos

Behandling

1. IVA – inläggning.
2. Tyreostatika (Propyltiouracil, Tiotil® 100 – 200 mg var 6:e timme)
3. Betablockerare (Propranolol® 40-80 mg *4)
4. Glukokortikoider (Hydrokortison 100 mg inj var 6:e timme)
5. Ev sedering (Klorpromazin (Hibernal®) eller Bensodiazepiner)

Alternativ behandlingsstrategi

Jod/kaliumjodid po (Lugols lösning) under 7 – 10 dagar med operation under dennna tid.

Uttrycket hypertyreos innefattar de tillstånd där sköldkörtelns produktion av sköldkörtelhormon är förhöjd, medan uttrycket tyreotoxikos innebär att kroppens vävnader är utsatta för en förhöjd koncentration av tyreoideahormon. Tyreotoxikos beror vanligen på hypertyreos men kan ibland orsakas av destruktionstyroiditer.

Etiolgi

Hypertyreos

1. Graves sjukdom (Toxisk diffus autoimmun hypertyreos)
2. Toxisk multinodös struma
3. Toxiskt adenom (10%)

Övriga

1. Destruktions (”utsvämnings”) tyreoiditer
   • Autoimmun tyreoidit.
   • Subakut tyreoidit (Mb de Quervain).
   • Post-partumtyreoidit.
   • Sekundär till trauma.
2. Exogen tillförsel
   • Jodtillförsel via kost
   • Jodtillförsel via medicinska preparat (amiodaron, röntgenkontrast).
   • Faktitia (avsiktligt intag av för hög dos tyreoideahormon eller oavsiktligt intag såsom vid somliga naturläkemedel eller hamburgare innehållande tyroideavävnad)
3. Endogen överproduktion
   • Hypofysadenom med TSH-produktion.
   • Tyroideacancer.
   • Ektopisk produktion (Ovarialtumörer, struma ovarii)
   • Graviditet eller trofoblasttumör (hCG stimulerar TSH-receptorerna).

Symptom

1. Viktnedgång (trots god aptit). Värmeintolerans. Svettningar.
2. Hjärtklappning. Darrighet. Frekventa tarmtömningar.
3. Trötthet. Muskelsvaghet.
4. Nervositet. Oro. Ångest. Stresskänsla. Ostrukturerat arbete (börjar med mycket, slutför inget). Depression. Irritabilitet med kort stubin – konflikter är vanliga både i hem och på arbetsplats. Problem med samliv.
5. Onycholys. Håret känns mjukare och förlorar sitt naturliga fall.
6. Oligomenorré.
7. Ögonsymtom.

Utredning

Anamnes

Innefattar hereditet, medicinering (cordarone, Levaxin etc) samt symptom enligt ovan.

Status

Vanligt status samt palpation av thyroidea och ögonstatus.

Kemlab

1. TSH. fT4 (fritt tyroxin). fT3 (fritt trijodtyronin).
2. TRAK (antikroppar mot TSH-receptorn). Dessa kan vara stimulerande (Graves sjukdom), men också (mindre vanligt) blockerande. Båda bestäms och skiljs ej med kliniskt använda analyser.
3. TPO-antikroppar. Kan vara förhöjda vid Graves och vid subakut tyroidit men förekommer relativt utbrett i normalpopulationen.
4. LPK (kan vara sänkt vid tyreotoxikos). Leverstatus (ofta derangerat vid tyreotoxikos, bra med utgångsvärde inför eventuell tyroestatikabehandling). Elstatus inkl kalcium.

Radiologi

• Tyreoideascintigrafi. Bör alltid göras vid oklar diagnos. Behöver ej göras vid positivt TRAK då diagnosen är säkerställd.
• Radiojodupptag. Görs för bedömning av dos inför radiojodbehandling och ingår egentligen inte i rutinutredningen. Gör däremot ofta tillsammans med scintigrafin av praktiskta skäl.
• CT, MRT. CT utförs utan kontrast då denna innehåller jod! Indikation: Anatomisk utredning av tyreoidea (påverkan på esofagus och/eller trakea?).

Patologi

Finnålspunktion om nodulärt focus ses på scint eller om palpabel knöl.

Behandlingsprinciper vid hypertyreos

Betablockad

Indikation

Symptomatisk behandling innan kausal terapi fått effekt. Hjälper såväl mot hjärtklappning som mot tremor. Kan exempelvis användas vid mild hypertyreos inför och under operation. Kan med fördel sättas in inom primärvården.

Kontraindikationer

Sedvanliga. Hypotoni. Astma. Förvirring.

Dosering

Propranolol ges vanligen i dosen 20-40 mg x 3 men 40-80 mg x 4 kan behövas vid uttalad tyreotoxikos eftersom nedbrytningen då är ökad.

Metoprolol (Seloken ZOC ®) ges i dosen 50-100 mg x 1-2.

Jodidblockering

Indikation

Används sällan. Kan ges preoperativt i enskilda fall där man vill utnyttja preparatetes snabba effekt. Operationen måste ske senast 10 dagar efter insatt behandling då det annars finns risk för ökad grad av tyreotoxikos med i värsta fall tyreotoxisk kris. 

Dosering

Jod-Jodkalium 5% (Jod 5; Kaliumjodid 10, Aq dest 85) innehåller omkring 2,2 mg/droppe. Inledningsvis ges 5 droppar (=11 mg) 3 ggr dagligen, därefter eventuell ökning till 10 droppar eller mer 3 ggr dagligen till symptomen är under kontroll och pulsen < 90 (5).

Tyreostatika

Fungerar genom att hämma produktionen av tyreoideahormon. Propyltiouracil, Tiotil® hämmar dessutom konvertering av T4 (inaktivt) till T3 (aktivt hormon). Alternativet heter Tiamazol (Thacapzol).

Indikation

Används framför allt vid Graves sjukdom. Kan även användas symptomatiskt vid toxisk multinodös struma och vid toxiskt adenom till exempelvis dementa patienter där operation eller radiojodbehandling inte går att genomföra.

Dosering

Vid Graves sjukdom kan monoterapi eller blockeringsterapi användas. Vid övriga former rekommenderas monoterapi.

Monoterapi (vid Graves sjukdom).

1. Inled med T Thacapzol 5 mg, 2-3 x 2 eller T Tiotil 50 mg, 2 x 3. Lägre doser kan ges vid lindrigare symptom. Effekt brukar erhållas efter 2-4 veckor. Enligt Karlsson räcker en det med Thacapzol 2 x 2 för bra hämning av tyroidea (6).
2. Dosen sänks gradvis och anpassas med ledning av T3 och T4 så att patienten hålls eutyroid. TSH förblir supprimerat under veckor till månader efter det att patienten blivit eutyroid.
3. Lägst tyreostatikados för att hålla patienten eutyroid eftersträvas.

Blockeringsterapi eller Block and replace (vid Graves sjukdom).

1. Inled behandlingen enligt ovan. Fortsätt med blockerande doser under hela behandlingstiden.
2. Efter 2-4 veckor kombineras tyroestatika med tillägg av Levaxin. En vanlig dosering är 50-75 μg efter 2-3 veckor med höjning till 100-150 μg efter 4 veckor.
3. Behandlingen justeras med ledning av T3 och T4. Provtagning sker var 3:e månad. Kvarstående höga T3 och T4-värden trots behandling ses om inte tyreoidea är tillräckligt blockerad. Tyreostatikadosen bör då ökas för att hämma sjukdomsaktivitet (minskning av Levaxin-dosen kan också övervägas).

Utsättning

Utsättningsförsök brukar göras vid Graves sjukdom efter 18-24 mån. Om befintlig eller tidigare ofthalmopati bör patienten kvarstå på Thacapzol i dosen 2 x 2 och inga utsättningsförsök görs tills TRAK är normaliserat. Avsteg från denna grundregel förekommer.

Vid tidigare eller aktuell ofthalmopati (Thacapzol trappas ut):

1. Thacapzoldosen halveras under 4 v.
2. Thacapzol utsättes helt efter 4 v med halverad dos förutsatt att pat mår bra.
3. Levaxindosen halveras 2 v efter total Thacapzolutsättning.
4. Levaxin utsättes helt efter ytterligare 2 v.
5. Thyroideastatus kontrolleras efter 4, 8 och 12 veckor.

Vid avsaknad av ofthalmopati:

1. Thacapzol utsättes helt.
2. Levaxin halveras efter 2 v efter total Thacapzolutsättning.
3. Levaxin utsättes helt efter ytterligare 2 veckor.
4. Thyroideastatus kontrolleras efter 4 och 8 veckor.

Biverkningar

Vanligast är hudbiverkningar såsom utslag och klåda. Vid förekomst av dessa kan man byta till det andra preparatet. GI-biverkningar är också vanliga. Artralgi och feber är ofta dosberoende och minskar vid minskad dos. Leverpåverkan förekommer och kräver utsättning. Om proverna normaliseras kan man återinsätta patienten på det andra preparatet, följ leverstatus med jämna intervall. En ovanlig biverkan är anosmi eller metallsmak i munnen. Behandlingen skalll omedelbart avbrytas då det annars föreligger risk för permanent skada.

Agranulocytos är en fruktad biverkan, och patienter som behandlas med tyreostatika måste skriftligen informeras om denna risk, dvs att avbryta medicinering och kontakta vårdcentral/sjukhus vid halsont och feber för kontroll av de vita blodkropparna (LPK). Uppkommer vanligen inom 3 månader efter behandlingsstart. Standardbrev finns i PM:et patientinformation.

Radiojodbehandling

För detaljer se separat PM.

Kirurgisk behandling

Se PM för Operationer under kirurgi för detaljer.

Indikation

Kirurgi kan övervägas vid alla tre vanligaste hypertyreossjukdomarna. Förstahandsbehandling vid malignitetsmisstanke eller lokala symptom.

Kontraindikationer

Bör undvikas om allmäntillståndet är dåligt.

Vid värdering av patienter som blivit opererade för hypofystumör, strålade mot området eller har annan genes till ev hypofyssjukdom kan man ha principellt samma approach.

Första återbesöket efter hypofyskirurgi görs 4-6 veckor postop enligt Amerikanska rekommendationer (1). I Sverige görs vanligen kontrollen inom 3 mån postop. Fram till återbesöket står patienten alltid på substitutionsdos hydrocortison. Principen är att kontrollera volymen residualadenom, synfältsförlust och hur det står till med hormonaxlarna.

Anamnes

Efterforska eventuella symptom på över- respektive underfunktion i de olika hypofysaxlarna.

Status

Vanligt rutinstatus inkl synfält.

Kemlab

1. I samtliga fall med eventuell hypofyssjukdom bör kortisol-axeln bedömas medelst morgonvärde S-kortisol och thyroideastatus. Om S-kortisol < 100 har patienten sannolikt en sviktande kortisolaxel. Vid S-kortisol < 500 (enligt UpToDate) görs ett metyrapone-test eftersom synachtentest kan vara falskt negativa (1).Patienter som inte är strålade eller har en progredierande sjukdom bör inte utveckla kortisolsvikt med tiden med detta kontrolleras ändå.
2. Tyroidea-axeln undersöks med tyroideastatus. Klassisk bild vid central hypogonadism är isolerat lågt fT4.
3. Gonadaxeln
   • LH, FSH, Östradiol och SHBG värderar den kvinnliga gonadaxeln. Bedöms hos fertila kvinnor med menstruationsanamnes och postmenopausalt är eventuell gonad-axel-svikt sällan intressant då denna inte är behandlingskrävande.
   • Kontrollera LH, FSH, Testosteron och SHBG. Även diffusa symptom såsom trötthet och energilöshet kan förklaras av sviktande gonadaxel.
4. Eventuell GH-brist är endast intressant när det kan vara aktuellt med behandling. Patienter > 70 år ges mycket sällan GH-substitution. 60-70 år är gränspuck. Vid ålder < 60 år bör man ha lågt i tak för att misstänka och utreda GH-brist eftersom det är den vanligaste axelsvikten efter åtgärd mot hypofysen. Efter hypofysoperation brukar man vänta 1 år innan man diskuterar GH-substitution, i första hand ser man om ökad dos hydrokortison och levaxin kan hjälpa mot ev trötthet. IGF-1 kontrolleras och vid låga värden och/eller symptom talande för GH-brist görs stimuleringstester.
5. Prolaktin kontrolleras på särskild indikation. Stigande PRL kan tala för kvarvarande tumörrest som producerar prolaktin, men kan också bero på stjälkpåverkan pga stor tumör.
6. 24-timmars urinmätning görs om patienten har signifikant nokturi. Vid dygnsvolymer > 3 liter kan törstprov men vanligare är nog att man behandlar på symptom om kliniken i övrigt är stark (opererad i området, symptomen kom efter operation etc). Dygnsvolymer > 6 liter innebär nästan alltid diabetes insipidus (1).
7. Utredning av eventuell överfunktion görs alltid vid tidigare hormonproduktion och annars på särskild indikation.

Makroadenom som inte opereras bör kontrolleras biokemiskt på nytt efter 6 mån och därefter årligen (4), mikroadenom som inte uppvisar kliniska tecken till hypofyssvikt behöver inte värderas biokemiskt enligt endocrine society (4) men detta görs ändå regelmässigt i Sverige.

Synfältskontroll

Postoperativt görs alltid en synfältskontroll. Vanligen hjälper ögonläkaren till och bedömer det fortsatta behovet av kontroller. Annars beror kontrollbehovet av tumörens storlek och närhet till chiasma. Kontroller var 6:e till 12:e mån kan vara klokt initiallt om stor chiasmanära tumör. Vid stor chiasmanära tumör görs kontroller var 3:e till 6:e mån preoperativt (eftersom synfältet då påverkar opertionsindikationen).

Vid adenom som inte ligger nära chiasma, som inte har nya symptom och som följs tätt med MR behöver inte göra synfältskontroller (4).

Radiologi

Hypofystumörer växer mycket långsamt.

Följande är ett förslag till kontrollintervall och inte en ersättning för kliniskt omdöme.

Beakta att fynd i området helst bör bedömas av en neuroradiolog, skyltning på hypofysrond kan vara lämpligt.

Icke hormonproducerande, efter operation, tumörrest finns

6 mån, 2 år, 5 år därefter vart 5:e år.

Man kan inte släppa patienter med tumörrester då recidiv kan komma efter 10-20 år.

Icke hormonproducerande, efter operation, tumörrest finns inte

6 mån därefter inget behov av vidare radiologiska kontroller.

Hormonproducerande, efter operation, tumörrest finns

6 mån, 2 år, 5 år därefter vart 5:e år.

Man kan inte släppa patienter med tumörrester då recidiv kan komma efter 10-20 år.

Hormonproducerande, efter operation, tumörrest finns inte

6 mån därefter inget behov av vidare radiologiska kontroller?

Icke hormonproducerande, ej operererade

Enligt karolinskas PM (2)

• Mikroadenom (< 2 mm) – Vid normal hypofysfunktion är uppföljning ej nödvändig.
• Mikroadenom (3-5 mm) – Exspektans, hormonell utvärdering och MRT efter 2 och 5 år. Om oförändrat stabilt vid 5 – års kontrollen görs en individuell bedömning avseende fortsatt uppföljning. Flertalet patienter kan sannolikt avskrivas.
• Mikroadenom (>5 mm och makroadenom). Årliga kontroller med hormonell utvärdering. Patienterna skall inte avskrivas. Ny MRT efter 1, 2 respektive 5 år, därefter individuell bedömning.
  Om tillväxt av tumören tätare MRT kontroller. Överväg operation.

Enligt Linköpings PM (3)

• Mikroadenom (<10 mm) – Kontroll 1 år, 2 år, 5 år. Om ingen tillväxt efter 5 år kan kontrollerna avslutas. Om synfältspåverkan, tillväxt eller hormonpåverkan uppstår kan aktiv åtgärd övervägas.
• Makroadenom (> 10 mm) – Kontroll 6 mån, 1 år, 2 år, 5 år, 10 år. Om ingen tillväxt efter 10 år kan kontrollerna avslutas. Om synfältspåverkan, tillväxt eller hormonpåverkan uppstår kan aktiv åtgärd övervägas.

Enligt Endocrine Society (4)

• Mikroadenom (<10 mm) – Kontroll 1 år därefter vart till vartannat år följande 3 år, därefter gradvis mindre frekvent.
• Makroadenom (> 10 mm) – Kontroll 6 mån därefter vart år följande 3 år, därefter gradvis mindre frekvent.

Om strålning oavsett hormonproduktion

Kontroll 6 mån,  2 år, 5 år. Därefter vart 5:e år livslångt. Risk finns för sekundärtumörer i strålfältet. Framför allt om stora strålfält. Vanligen börjar dessa komma efter (10)-20-30 år.

Cystor

Cystans utseende är viktigt för behovet av uppföljande kontroller. Rathkes cysta kan ge huvudvärk. Om cystan ser ”expansiv” ut och trycker bort övrig vävnad blir behovet av kontroll större.

• Om < 4 mm och normala hormoner behövs ingen kontroll (5).
• Om 4-9 mm rekommenderas klinisk + MR-kontroll efter 2 + 5 år (förutsatt oförändrad situation). Flertalet kan därefter avskrivas (5).
• Om 10 mm eller större rekommenderas MR-kontroll efter 1, 2 och 5 år. Därefter individuell bedömning.
• Vid tillväxt av cystan behövs tätare MR-kontroller och diskussion på multidiciplinär konferens.

Empty sella

• Om empty sella < 50% av hypofysens höjd och normal biokemi kan troligtvis patienten släppas efter första värderingen.
• Annars brukar vi följa upp biokemiskt efter 1 år och vid normala prover släpper vi patienterna.

Kraniofaryngeom

Följs såsom andra hypofystumörer men initialt tätare eftersom cystiska komponenter kan tillväxa snabbt.

Övriga faktorer som påverkar radiologifrekvens

• PAD (Ki67 och liknande) om opererad
• Storlek på tumör
• Förhållande till Chiasma
• Tillväxt

MRT görs c:a 6 mån månader efter operationen beroende på var tumören suttit i förhållande till chiasma och hur stor den varit. Denna MRT skall alltid skyltas på hypofysrond, inte minst som feedback till operatören. Vid signifikant mängd residualadenom som bedöms utgöra en signifikant neurologisk risk kan postoperativ radioterapi vara aktuell. Det samma gäller residualadenom som visar tecken till progressiv tillväxt postoperativt.

Referenser

1. Snyder P, Cooper D, Martin K, Treatment of gonadotroph and other clinically nonfunctioning adenomas. 2008, UpToDate.
2. Höjbye: Vårdprogram icke-secernerande hypofysadenom. 2014.
3. Ekman: Vårdprogram hypofys 2014.
4. Endocrine Society: Pituitary Incidentaloma: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. 2011.
5. Cancercentrum: Vårdprogram hypofystumörer, remiss-version 2020.

Dessa är vanligt förekommande vid GH- och PRL-producerande tumörer.

Vid diagnostik av prolaktinom är det viktigt att utesluta GH-komponent i denna tumör, eftersom primärbehandlingen vid blandtumörer är kirurgi och inte farmaka.

Vid de sällsynta TSH-producerande tumörerna ses också ofta en PRL-komponent.

Dessa tumörer är rariteter; endast någon patient/år diagnostiseras i Sverige. Kliniken är densamma som vid övrig hypertyreos. Biokemiskt ses förhöjda T4 och T3, associerade med ett icke-supprimerad TSH.

Följande tillstånd kan ge liknande lab-bild

• TSH:om
• Analytisk interferens
  • Heterofila antikroppar
  • Antikroppar mot T3 eller T4, abnormala albumin/transtyretinformer såsom vid familjär dysalbuminemic hyeprtyroxinemi kan leda till att fT4 och/eller fT3 kan vara överestimerade, framför allt vid somliga analyser, 1).
• Thyroideahormon-resistens (THR).
• TBG-brist

Utredning

1. Efterforska symptom och fynd som kan tala för hypofystumör samt för hypertyreos.
2. Kontrollera proverna upprepat, jämför med tidigare provtagning hos patienten (en THR bör ge liknande lab-bild hela livet). Exkludera thyroidahormontransport-defekter (framför allt om T3 är normalt).
3. Fråga hur det ser ut i familjen, är sköldkörtelprover kontrollerade? Om fler i familjen har avvikelser får man misstänka en THR.
4. Skicka prover till flera laboratorier för att utesluta analytisk interferens.
5. Analysera TR-betagenen (3). Om denna inte kan påvisas gå vidare med:
6. Kontrollera övriga hypofysprover, alfa-subenhet och SHBG.
   1. Avvikelse i övriga hormonaxlar talar för hypofyssjukdom.
   2. Förhöjd basal alfa-subenhet och en alfasubenhet/TSH-ratio > 1,0 talar för ett TSH:om
   3. Ett förhöjt SHBG talar för TSH-om.
7. TRH-test
8. T3-suppressionstest

Diffdiagnostik

Somatostatin-test

Lanreotid SR (30 mg im 2 gånger i månaden ), octreotid (300 μg/dag sc eller Sandostatin LAR®).

Akut effet av somatostatin minskar TSH i båda grupperna. Minskning av T3, T4 med 30% efter 8 veckors behandling talar för TSH-om.

T3-suppressionstest

Kontraindikationer

Allvarlig hjärtsjukdom, respiratorisk insufficiens, annat tillstånd som kan anses avsevärt försämras på att patienten blir toxisk under några dagar

Försiktighet

Hjärtsjukdom, psykisk sjukdom,

Utförande

Dag 1 (tisdag) basalt TRH-test (200 μg iv vuxna med blodprov avseende TSH tagna vid -15, vid injektionen och 15, 30, 60 min efter injektionen). Därefter start av Liothyronin 20 μg 1,25 tabl kl 20

Dag 2 (onsdag) Liothyronin 20 μg 1,25 x 2 ( dvs 25 μg x 2) kl 8 och 20

Dag 3 (torsdag) Liothyronin 20 μg 1,25 x 2

Dag 4 (fredag) Liothyronin 20 μg 1,25 + 0 + 2,5 tabl (dvs 50 μg)

TRH test nr 2 göres efter morgondosen

Dag 5 (lördag) Liothyronin 20 μg 2,5 x 2 (dvs (50 μg x 2)

Dag 6 (söndag) Liothyronin 20 μg 2,5 x 2

Dag 7 (måndag) Liothyronin 20 μg 2,5 + 0 + 5 tabl (dvs 100 μg)

TRH test nr 3 göres efter morgondosen

Dag 8 (tisdag) Liothyronin 20 μg 5 x 2 (dvs 100 μg x 2)

Dag 9 (onsdag) Liothyronin 20 μg 5 x 2

Dag 10 (torsdag) Liothyronin 20 μg 5 x 1

TRH test nr 4 göres efter morgondosen Härefter avslutas testet

Tolkning

En total suppression av TSH är normalt och har aldrig påvisats vid TSH-om (1).

Diagnos

Ett TSH-stimulerande adenom har således följande karaktäristiska (3):

• Hög alfa-subenhet/TSH-kvot
• Saknar avvikande sköldkörtelprover i familjen
• TSH svarar vanligen inte på TRH och supprimeras inte av höga doser T3
• Har ofta hypersekretion av GH och/eller prolaktin
• Hypofystumör på MR

Referenser

1. Paolo Beck-Peccoz: Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenomas. Endotext, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278978/.
2. Filipsson H: Föreläsning Consul Thyoridea. 2014?
3. Dumitrescu: IMPAIRED SENSITIVITY TO THYROID HORMONE: Defects of Transport, Metabolism and Action. Thyroidmanager.org. 2015.

Dessa brukas inkluderas bland endokrint inaktiva adenom eftersom LH/FSH-komponenten mestadels är så lite framträdande. Kliniken vid en markant gonatropinöverproduktion från tumören blir hypogonadism.

Åttio procent av alla endogena Cushingsyndrom beror på ACTH-producerande tumörer. Denna form av Cushingsyndrom kallas också Morbus Cushing. För symptom och utredning se under binjurarna sjukdomar.

Behandling

Förstahandsval är operation där 70-90% av mikroadenom och c:a 50% av makroadenom blir botade (2).

Efter operation ges kortisolparaply på sedvanligt sätt. Kontrollera morgonkortisol någon gång dag 2-5. Värden < 30 mol/l talar starkt för att patienten är botad (2).

Strålning kan vara aktuellt vid recidiv efter kirurgi samt efter bilateral adrenalektomi för att minska risken för Nelsontumör (2).

Medikamentell behandling kan behövas i somliga fall. Se PM för Cushings syndrom för mer information om dessa.

Referenser

1.  Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
2. Malmed: Williams Endocrinology. 2015.

Symptom

Den kroniska överproduktionen av GH ger akromegali hos den vuxne och gigantism hos den ännu växande. Samtliga kroppens cellsystem utsätts för ett kroniskt överskott av anabolismens, lipolysens och vätskeretentionens hormon. Cirka 30-40% av GH-tumörerna producerar också PRL.

• Tillväxt av skelett och brosk; fr a på händer och fötter, käke, näsa och öron. Klassiskt att plötsligt ringar och skor inte längre passar.
• Värk i rygg och perifera leder.
• Mjukdelsökningen ger allmän svullnadskänsla, svettningar, svullna, stela, fumliga fingrar och snarkningar.
• Tillväxthormonets stimulering av tyroxinets dejodering till biologiskt aktivt trijodtyronin (T3) ger en hypermetabolism med ökad värmekänsla och varmsvettningar.
• Kroppen blir fettfattig med accentuering av muskler och alltmer grovfårade fettfattiga kinder, riklig grovporig hud samt inte så sällan huvudvärk, hypertoni och diabetes mellitus.

Utredning

Ett för åldern höjt serum IGF-1 talar mycket starkt för GH-tumör och är det prov som används för screening av GH-tumörer. Ett normalt IGF-1 i serum och ett enstaka GH-värde < 0,4 ug/l utesluter i praktiken akromegali (1).

Vid behov av mer noggrann diagnostik mäts GH-koncentrationer i serum analyseras var 30:e minut och PRL var 60:e minut från kl 08-11. Vid första provtagningen analyseras också IGF-1. För att verifiera diagnosen görs en oral glukosbelastning.

Läs mer om provtagning i PM för Kemlab.

Behandling

Primärbehandlingen är transsfenoidal operation med syfte att exstirpera adenomet i sin helhet. Målsättning är att eliminera tumörväxt och kliniskt symptomt samt normalisera GH-sekretionen. God kontroll definieras som normalisering av IGF-1 och GH-nivåer < 0,4 ug/l vid oral glukosbelastning. Normalt GH uppnås i 88% av fallen vid mikroadenom och 73% vid makroadenom efter operation (1).

Extern strålbehandling tillgrips efter operation vid stora, invasivt växande tumörer som inte kunnat tas bort radikalt.

Om GH-PRL-profilen och IGF-1 postoperativt visar kvarstående överproduktion av GH kan patienten behandlas med långverkande somatostatinanaloger eller med en antagonist riktat mot GH-receptorn (Pegvisomant, Somavert®). Den rekommenderade dosen Oktreotid (Sandostatin®) är 50-100 ug var 8:e till var 12:e tim subcutant. Finns också i en långverkande beredningsform (Sandostatin LAR®) som ges intramuskulärt var 14:e till var 20:e dag. Dessa farmaka används också som primärbehandlingar om kirurgi inte lämpar sig.

Bromokriptin kan användas när operation, strålbehandling och somatostatinbehandling misslyckats, särskilt om tumören också har en prolaktinkomponent (1).

Eftersom kardiovaskulär och cerebrovaskulär morbiditet är ökad vid akromegali bör riskfaktorer som hyperton, diabetes och hyperlipidemi behandlas aktivt med konventionella metoder.

Referenser

1.  Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.

Symptom

Symtom av hyperprolaktinemi av alla orsaker ordnade i frekvens:

1. Hypogonadism: sänkt libido, impotens, oligo-amenorré, infertilitet, osteoporos
2. Neurasteni, oro, ängslan, dåligt minne, dålig koncentrationsförmåga, låg vitalitet
3. Svullnadkänsla, vätskeretention
4. Spända bröst, gynekomasti, spontan eller provocerbar galaktorré
5. Huvudvärk, och synpåverkan beroende på tryck från hypothalamus-hypofystumör

Utredning

Flera orsaker finns till förhöjda prolaktin-nivåer. Se PM för Kemlab för mer information kring provet P-prolaktin. P-Prolaktin > 100 μg/L beror nästan alltid på prolaktinbildande hypofystumör. Om förhöjda värden < 100 μg/L bör andra orsaker än prolaktinom övervägas.

Status

Ögonstatus inklusive synfältsundersökning, visus och ögonmotorik.

Kemlab

1. Thyroideastatus (hypotyreos, TRH stimulerar PRL-produktion, TSH-stimulerande tumör).
2. Elstatus (njursvikt)
3. Leverstatus (svår leversjukdom)
4. LH, FSH, Testosteron, Östradiol, SHBG (PCOS, gonadaxel)
5. IGF-1, dU-kortisol (GH- respektive ACTH-producerande tumör).
6. S-Kortisol och om morgonvärde < 400 nmol/l Synachtentest (binjureaxel).

Radiologi

Om andra orsaker kan uteslutas enligt ovan bör MR hypofys utföras. Cirka hälften av adenomen är vid diagnos så små att de inte är påvisbara vid MR undersökning. Prolaktinom har ofta en lägre attenuering än omgivande, normalt körtelparenkym efter kontasttillförsel (1). Viktigt att utesluta kompression av hypofysstjälken med sekundärt bortfallen dopaminmedierad inhibiiton som orsak till prolaktinstegring. I dessa fall är prolaktinstegringen lätt till måttlig. Nivån på prolaktinstegringen skall alltid relateras till tumörens storlek för att avgöra om prolaktinomdiagnosen ter sig rimlig.

Diagnos

När farmaka och övriga diffdiagnoser är uteslutna innebär ett S-PRL > 200 ug/l att prolaktinom är den troligaste diagnosen. Svar på provbehandling säkeställer diagnosen (1).

Behandling

Primärbehandling är dopaminagonist peroralt oavsett PRL-nivåer, tumörstorlek eller invasivitetsgrad enligt MR. Det kliniska svaret, reduktion av tumörstorlek, normalisering av PRL-värden, gonadfunktion och normalisering av den subtilt hämmade GH-sekretionen (före behandling lågt IGF-1) avgör om det är ett prolaktinom eller inte (1).

Antingen används Bromokriptin (som tillåter graviditet pga sin korta halveringstid), eller Cabergoline (som är mer långverkande och tas vanligen 1-2 ggr/v), har bättre biverkningsprofil. Börja med T Pravidel 2,5 mg, ½ tabl till middag eller kvällsmat. Kontrollera P-Prolaktin efter 6-8 veckor. Om hyperprolaktinemin kvarstår ökas dosen med ½ tabl. Fortsätt öka med ½ tabl varannan månad tills normoprolaktinemi föreligger och invänta därefter den normaliserade gonadfunktionen inom 3-4 månader. Vanlig underhållsbehandling är 2,5 -7,5 mg / dygn, fördelat på 2 doser.

Vid makroadenom med tumörgenombrott till sfenoidalsinus kan likvorläckage uppträda när tumören krymper. Informera patienten om detta. Vid chiasmasymptom följs patienten med ögonundersökning.

Cirka 20% av prolaktinom saknar receptorer för dopamin, svarar inte på behandlingen och sekundärbehandlingen blir då operation. I genomsnitt botas 70% av patienterna med mikroadenom och 30% av patienterna med makroadenom med enbart kirurgi (1). Om inte detta räcker kan strålbehandling bli aktuellt.

Glöm inte att anmäla fallen till svenska tumörregistret där även benigna endokrina tumörer skall ingå.

När ett makroprolaktinom har krympt väsentligt bör ev andra hypofyssvikter omvärderas (3).

Gynekologiska aspekter

När kvinnliga patienter i fertil ålder behandlats till normoprolaktinemi och menstruationerna återkommit kan patienten använda det preventivmedel hon önskar inkl p-piller.

Patienter med prolaktinom som önskar bli gravida rekommenderas fortsatt behandling till dess att tumören är mycket liten eller inte alls syns på MR.

Upprepade graviditeter är inte kontraindicerade vid prolaktinom.

Vid mikroprolaktinom behandlas patienten med Pravidel enligt ovan och kan bli gravid när hon så önskar (1). När graviditet konstaterats utsättes Pravidel och ögonstatus utförs, vilket upprepas med 4-5 veckors intervall. P-Prolaktin behöver inte följas under graviditeten. Risken under graviditet för symtomgivande tumörprogress vid ett mikroadenom har angetts till < 1%. Vid tumörprogress återinsätts dopaminagonisten. När patienten avslutat amningen kontrolleras tumören med ny MR.

Vid makroprolaktinom bör patienten hållas normoprolaktemis k med normala menstruationer 1 år före gravidieteten för att minimera tumörtillväxt under graviditeten. Vid invasiva makroprolaktinom bibehålls Pravidel i låg dos, exempelvis 1 tabl 2 ggr dagligen graviditeten och ibland också amningen ut. Pravidel återinsätts heller ökas vid tecken på tumörtillväxt (huvudvärk eller optikuspåverkan). Ögonkontroller sker såsom vid mikroprolaktinom. Operation under graviditet är endast indicerad vid allvarlig progredierande synpåverkan under maximal Pravidel-behandling.

Uppföljning

Det är rimligt med i alla fall en uppföljande  MRT hypofys-kontroll efter insatt behandling efter 6-12 månader, även vid mikroprolaktinom. Om oförändrad bild eller regress behövs vid mikroprolaktinom ingen ytterligare rutinmässig uppföljning.

Utsättnings av behandling

När detta är aktuellt är omdiskuterat. Endocrine society rekommenderar utsättningsförsök efter 2 års behandling av mikroadenom med normala värden.

Greenspan rekommenderar att dopaminagonisterna kan trappas ut om (2)

• Uppföljande PRL är normala
• Uppföljande MR visar inga tecken till tumör (eller tumörreduktion på 50%).
• Tumören sitter minst 5 mm från chiasma
• Inga tecken till invasion av intilliggande strukturer.
• Uppföljning efter utsättningsförsök är säkerställt.

Prognos

C:a 5% av alla mikroadenom progredierar till makroadenom. 

I 30% av alla mikroadenom upphör hyperprolaktinemin spontant.

Referenser

1.  Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
2. Greenspans Basic and Clinical Endocrinology 9:th ed. p 442.
3. Endocrine society: Hormonal replacement in hypopituitarism in adults an endocrine society guideline 2016.

Central diabetes insipidus uppkommer till följd av bristande vasopressin/ADH-produktion, varvid patienten utsöndrar för stora mängder utspädd urin.

Etiologi

Orsaker rankade efter vanlighet (1):

1. Sjukdomar i hypotalamus
   • Kraniofaryngiom
   • Hypofystumörer med stor hypotalamusutbredning
   • Histiocytos. Sarkoidos. Tuberkulos
   • Metastaser. Meningiom. Gliom.
2. Iatrogen efter kirurgi.
3. Autoimmun, beroende på antikroppar hämmande ADH-syntesen.
4. Familjär ADH-syntesdefekt, autosomal dominant mutation
5. Vasopressinasöveraktivitet från placenta, ger ökad clearance of ADH.
6. Idiopatisk diabetes insipidus.

Symptom

ADH-svikten kan vara subtil, partiell eller komplett. Urinmängderna kan variera mellan 3 och 15 l/dygn. Insjuknandet är oftast subakut med initialt uttalad polyuri 5-8 l, som efter någon vecka stabiliseras över dygnen och blir stationär (individuellt konstant).

Diffdiagnoser

Dvs andra polyurier med polydipsi.

1. Psykogen polydipsi
2. Nefrogen orsak
   • Diabetes mellitus – osmotisk diures
   • Njursjukdom, ssk pyelonefrit, polycystisk njursjukdom, medullära cystnjurar
   • Hypokalemi, hyperkalcemi (hämmar renal koncentrationsförmåga).
   • Farmaka (ssk litium, metoxifluran, aminoglucocider, cisplatin, amfotericin B, demeclocyklin).
   • Renal ADH-receptor, (V2), mutation x-bunden recessive.
   • Hämmande ADH-receptor antikroppar.
   • Sicklecellanemi. Proteinmalnutrition. Sjögrens syndrom.

Utredning

1. Verifiera polyuri genom att samla 1-2 dygnsmängder urin (mät volym och kreatinin). Endocrine society föreslår vidare utredning hos patienter med polyuri (> 50 ml/kg kroppsvikt/24 tim) vilket motsvarar 3,5 liter/d hos en 70 kilos person) (2).
2. Tag noggrann anamnes avseende hypothalamus, hypofys, psykiatri och farmaka.
3. Uteslut nefrogen orsak via analys av S-krea, S-urea, S-K, S-Na, S-Ca, S-Alb och fasteglukos i blod.
4. Analysera P-osm och samtidigt U-osm på en skvätt morgonurin.
   • Om U-osm < P-osm talar detta för neurogen eller nefrogen DI. Båda visar P-osm i övre referensområdet eller förhöjt. Enligt endocrine society bör U-osm vara dubbelt så hög som P-osm för att anses vara normalt (2). Man rekommenderar alltså en cut-off på 600 mOsmol/l för att utesluta signifikant DI (2).
   • Om både U-osm och P-osm är låga tyder detta på psykogen polydipsi. Vid psykogen polydipsi finns vanligen en välkänd psykiatrisk sjukhistoria.
5. Om inte ovanstående utredning är konklusiv görs törstprov (inneliggande vid misstanke om psykogen polydipsi) vilket finns i flera utföranden. Se PM för Kemlab för detaljer.
6. Vid fastställd central DI skall alltid MR av hypofysen utföras och värdering av övriga hypotalamus-hypofysaxlar bedömas.

Behandling

Central DI behandlas med oralt verksam vasopressinanalog, T. Minirin® (finns också som nässpray och subcutan injektion). Börja med 60 ug morgon och kväll och öka med 60 ug varannan dag tills paptienten blir av med nykturi och uppfattar urinmängderna som normala. Samtidig behandling med tricykliiska, klorpromazin och karbamazepin stimulerar eventuellt endogen ADH-produktion och Minirindosen kan behöva minskas. Det individuella dosbehovet är påfallande konstant över tiden och varierar mestandes mellan 120 – 600 µg dagligen.

Patienter med bevarat törstsinne dricker efter törstkänslan. Vid skadat törstsinne är får man arbeta fram ritualer för vätskeintag över dygnet och innan man hittat rätt dosering, låta patienten med täta intervall (2-3 veckor) analysera P-Osm och Na.

Patienterna rekommenderas att åtminstone en gång per vecka ”kissa ur sig” ordentligt för att undvika vattenöverskott (2).

Direkt efter hypofyskirurgi är DI vanligt. Då rekommenderas i första hand subcutant DDAVP (för att undvika hyponatremi om en övergående brist återställs eller om pat får SIADH efter 7-10 dagar) (2). Om patienten efter första veckan har en DI så får de gå hem med pekoral behandling. Efter hypofyskirurgi rekommenderas att man om efter veckor till månader postoperativt omvärderar behovet av DDAVP och provar ett utsättningsförsök (2).

En samtidig kortisolsvikt kan maskera en DI genom att patienten får svårt att göra sig av med fritt vatten. Vid kortisolbehandling kan den underliggande insipidusen demaskeras. Efter substitution av en kortisolsvikt skall man på nytt efterhöra tecken till diabetes insipidus. Patienter med en förbättrad DI utan känd kortisolsvikt bör värderas avseende detta.

Referenser

1.  Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
2. ES – Hormonal Replacement in Hypopituitarism in Adults An Endocrine Society Guideline – 2016
3. Fass – 2016

Det enda kliniska tecknet är oförmåga att få i gång och fortsätta amning.

Prolaktinbrist kommer mycket sent under utvecklingen av en panhypopituitarism.

Symtom

Symtomen liknar dem vid primär hypotyreos (som beror på sjukdom i själva sköldkörteln), men är ofta mycket mindre uttalade.

Trötthet, frusenhet, tröghet i tanke och rörelser, torr hud.

Diagnos

Ingen ytterligare provtagning behövs för diagnosen än den som är bruklig vid tyreoideadysfunktion (TSH, fritt T4 eller fritt T3) (3). 

Behandling

Hypotyreosen substitueras på samma sätt som den hypotyreos som beror på fel i själva sköldkörteln. Om GH-substitution tillkommer, kan tyroxindosen behöva minskas.

Symptom och T4 är det bästa sättet att styra behandlingen. Helst vill man ligga i mitten till övre referensområdet av T4. Vanligen behövs dosen 1.6 g/kg/d. Om patienten får hypertyreotiska symptom får man backa.

Innan start med levaxin skall HPA-axeln värderas och vid tvekan om huruvida denna är välfungerande bör kortisolsubstitution sättas in INNAN levaxin för att inte utlösa en försämrad kortisolsvikt (T4 ökar nedbrytningen av kortisol).

Vid preoperativ central hypotyreos rekommenderas insättande av Levaxin. Om inte hypotyreos föreligger preoperativt rekommenderas värdering av detta 6-8 v postoperativt.

Symptom

Trötthet, uttröttbar. Aptitlöshet, allmän sjukdomskänsla (doch ej viktminskning).

Värk generellt i kroppen, men allra mest i händer, underarmar och underben.

ACTH- och MSH (Melanocytstimulerande hormon)-bristen medför oförmåga att pigmentereras i solsken (solbränna). Jämför med Morbus Addison.

Många patienter med odiagnostiserad kortisolbrist har gått omvägen över reumatologiska utredningar p g a ledvärk.

Diagnos

1. Om S-kortisol överstiger 400 nmol/L har patienten troligen inte kortisolsvikt (motsvarar medelvärdet för s-kortisol morgontid kl 8 – 9 hos båda könen oavsett ålder). Ett postoperativt värde (efter hypofysoperation) på > 275 nmol/l talar för adekvat hypofysreserv (1). Endocrine society anger att ett värde < 80 talar för brist och ett värde > 415 talar emot brist (2).
2. Vid nivåer <400 nmol/L rekommenderas antingen upprepade basala värden och om ej tillräckligt höga Synachtentest (se PM för Kemlab), förutom vid akut hypofyssjukdom. Ett stimulerat värde > 500-550 nmol/l anses normalt. Endocrine society anger att värden > 500 nmol/l vid 30 eller 60 min talar emot brist (2). Värden < 500 nmol/l kräver ytterligare utredning.
3. Insulin tolerans test anses vara golden standard vad gäller central hypokortisolism. Värden < 500 nmol/l anses vara diagnostiskt för kortisolsvikt.
4. ACTH kan vanligtvis hjälpa till med nivåbestämning, högt vid primär binjurebarkssvikt.
5. Vid fastställd hypofysär hypokortisolism görs MRT hypofys. Mikroadenom påverkar vanligtvis inte ACTH-produktionen.
6. Hos kvinnor kan också följande kontrolleras: DHEA, androstendion, testosteron och SHBG för att stadfästa eventuell androgenbrist.

Behandling

Se även PM för primär binjurebarkssvikt för mer detaljerad beskrivning

Substitution med hydrokortison 15-20 mg /dag fördelat i 1-3 doser. Standardstartdos är T. Hydrokortison 20 mg, ½ x 2. Doserna är således något lägre än vid primär binjurebarkssvikt (Mb Addison). Om GH-substitution tillkommer kan kortisoldosen behöva ökas. Högre doser krävs vid hög feber, kräkningar och diarré. Florinef behövs ej då aldosteron regleras via RAAS.

Androgenbrist beroende på ACTH-brist substitueras via det testosteron som ges för mannens hypogonadism. Hos kvinnor kan androgenbristen behandlas med DHEA (T Prasterone 25 mg, ½-1 tabl var till varannan dag). Dosera Prasterone till endast låga normalnivåer av DHEA eller testosteron tagna 24 timmar efter senaste tablettintag. Normalisering av DHEA och/eller testosteron medför ofta klinisk överdosering med besvärande biverkningar (hirsutism, illaluktande svett, akne). Kontrollera blodstatus och lipidstatus. Effekter på uterusslemhinna och mammarepitel bör följas. Ett alternativ till DHEA är testosteronplåster (Intrinsa®, Livensa®) eller testosterongel.

Referenser

1. Bancos: Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet diabetes and endocrinology 2014.
2. Endocrine society: Hormonal replacement in hypopituitarism in adults an endocrine society guideline 2016.

Symptom            

Utebliven/försenad pubertet, förlångsammad eller förlängd tillväxt. Dålig libido, impotens, försämrad skäggväxt. Oligo/amenorré, barnlöshet. Allmänt dålig vitalitet

Det är viktigt att en icke-gravid kvinna i fertil ålder, som inte har regelbundna menstruationer med blödningar var 25-35 dag, utreds med avseende på hypogonadism. Däremot behöver inte kvinnor med normala menstruationer utredas med gonadotropiner.

Män med hypofysär hypogonadism saknar ett starkt kliniskt tecken på hypogonadism. Anamnes på devitaliseringssymtom ger vägledning till diagnos.  

Diagnos             

LH/FSH och Testosteron (män) samt Östradiol (kvinnor) tas. Låga LH/FSH-värden talar för gonadotropinbrist. Även LH/FSH-värden inom normalområdet i kombination med låga testosteron/östradiolvärden tyder på bristande gonadotropinfunktion.

Behandling      

Premenopausala kvinnor substitueras med östrogen och med varierande tillägg av progesteron beroende på vilket blödningsmönster hon önskar. Postmenopausala kvinnor behöver ingen behandling. Män behandlas med testosteron som kan tillföras i intramuskulära injektioner, med plåster eller med kapslar.

Fertilitetsönskan behandlas hos båda könen med gonadotropinfrisättande hypotalamushormon eller med hypofysära eller andra gonadstimulatorer.

Symptom

Kommer tidigt i hypofysära sjukdomsförlopp men är svårdiagnostiserad. GH-bristen är svår att upptäcka både för patienten och läkaren.

Ökad fettansamling, minskad muskelmassa, tunn krackelerad hud.

Okarakteristiskt nedsatt livskvalitet med trötthet, uttröttbarhet, dålig sömn såväl som dålig vakenhetsperiod. Låg energinivå, depressivitet, nedsatt initiativ- och koncentrationsförmåga och låg livskvalitet.

Utredning

Utredning avseende GH-brist kan utföras vid misstanke om brist och där påvisad brist föranleder substitution i följande situationer (2):

• Sjukdom i hypotalamus/hypofys.
• Strålning mot hjärnan (ITT är bäst, GHRH-Argnintest undersöker inte hypotalamus funktion).
• Traumatisk hjärnskada (vänta 1 år innan utvärdering görs, övergående brist är inte ovanligt (2)).

Primär GH-brist som en isolerad entitet erkäns inte som egen sjukdom.

Diagnos

GH-brist kan inte fastställas med enstaka GH-analyser.

Insulin-like growth factor-1 (IGF-1), som speglar tillväxthormonsöndringen över dygnet, är inte heller diagnostiskt för GH-brist hos vare sig barn eller vuxna. Provet är mest tillförlitligt vid ålder < 40 år och BMI < 25 (2). Ett för åldern lågt IGF-1-värde vid förekomst av sjukdom i hypofysen talar starkt för GH-brist, men ett normalt IGF-1 utesluter inte GH-brist.

För en säker/säkrare diagnos krävs stimuleringstester. Bakgrunden är att interventionen stimulerar frisättningen av GH och uteblivet adekvat svar indikerar brist. Ett stiumleringstest är tillräckligt för diagnostisering av adult GHD (2). De som är bäst validerade och rekommenderas enl konsensus (2) är

• Insulininducerad hypoglykemi (ITT) (kan också identifiera sviktande ACTH-produktion, anses vara bäst efter strålbehandling då de kombinerade stimuleringstesten stimulerar både hypofys och hypotalamus).
• GHRH + Arginin-stimuleringstestet
• Glukagon-stimuleringstestet
• GHRH + GHRP-stimuleringstestet
• Argininstimulering kan bara användas men bara vid BMI < 25 (2).

Vid organisk hypofyssjukdom med samtidig svikt av tre ller fyra hypofysaxler är sannolikheten för GH-brist 95-97% (2). I sådana fall behöver inte stimuleringstest utföras för diagnos (2).

Vid provokationstest minskar sannolikheten för uttalad GH-brist i takt med ökande STH-max över 3 µg/L. STH-max påverkas starkt av individens nutritionssituation. Obesitas medför regelmässigt en så uttalad minskning av blodets STH-nivåer att situationen inte går att skilja från den vid genuin GH-brist. Detta gäller både vid provokationstester och vid mätning av spontansekretion. Fasta (mer än ett dygn) ger däremot en avsevärd ökning både av spontan och provocerad GH-sekretion.

Den gräns som kan motivera GH behandling hos patienter där auxologiska och radiologiska fynd stödjer den kliniska misstanken på STH-brist, är en maximal STH-nivå vid provokationstest <10 ug/L (<24 mU/L, 22kD, WHO IRP 80/505). Något säkert vetenskapligt stöd för denna traditionellt använda nivå finns emellertid inte.

Behandling

Indikationen för behandling är svår. Vid ålder > 70 år initieras mycket sällan behandling. Vid ålder 60-70 hamnar man i gränslandet men vid ålder < 60 år bör man ha lågt i tak för att utreda/behandla.

I transitionsåldern (efter full längd, vanligen före 20-års ålder) skall behovet av GH-behandling på nytt utvärderas och ställningstagande till fortsatt behandling tas hos de patienter med GH-brist i barndomen. Vid transkriptionsfaktormutation (POU1F1, Pit-1, PROP-1, HESX-1, LHX-3, LHX-4), mer än tre sviktande axlar och vid isolerad GH-brist pga mutation (GH-1, GHRH-R) behöver inte indikationen omvärderas (2).  I övriga fall sätts GH-behandlingen ut och förnyad testning görs efter minst 1 mån. Om IGF-1 indikerar brist kan detta räcka, annars görs GHRH-arginin eller ITT för att skärpa diagnostiken.

När GH-behandling gjorts utan påvisad GH-brist (Turner, SGA) finns ingen indikation för GH-behandling i vuxen ålder. En GH-peak < 6 ug/l vid ITT i tranistionsperioden indikerar kvarvarande GH-brist (2). Förnyad bedömning efter avslutande av somatisk tillväxt (25 års ålder) kan övervägas vid isolerad GH-brist i barndomen (2).

Rekombinant GH i dagliga subkutana injektioner. Dosen, initialt mycket låg hos vuxna (0,1-0,3 mg dagligen) för att undvika besvärande vätskeretention, höjs successivt tills IGF-1 ligger inom normalområdet. Unga kvinnor behöver oftast en högre dos (startdos 0,3 mg/dag (2)) än unga män (startdos 0,2 mg/dag (2)). Vanlig underhållsdos hos kvinnor är 0,7-1,1 mg och hos män 0,3-0,6 mg. Hos äldre patienter rekommenderas startdosen 0,1 mg/dag (2). Den subcutana injektionen ges till kvällen för att efterlikna den normala dygnsrytmen.

Billigaste alternativet är Omnitrope i SurePal-pennan.

Vissa patienter upplever ett ökat välbefinnande inom någon månad, andra först efter ett år. Aktiv malign sjukdom är en kontraindikation för GH-behandling men det finns inga belägg fr att GH-behandling ökar risken för tumörrecidiv eller de novo-malignitet (2).

Påverkan på andra hormoner (2)

• Peroral östrogenbehandling minskar GH-effekten.
• Uppstart av GH-behandling kan demaskera sekundär binjurebarksinsufficiens genom reducerad aktivitett av 11B-HSD1.  Hydrokortisondosen kan behöva ökas hos de som redan substitueras. Förnyad utredning av HPA-axeln rekommenderas hos de som tidigare inte bedömts ha kortisolsvikt efter start av GH-behandlingen.
• GH ökar perifer konversion av T4 till T3. GH-behandling kan demaskera central hypotyreos genom att T4 efter behandling sjunker under subnormal nivå. Vid levaxinbehandling kan dosen behöva ökas.

Uppföljning

Behandlingseffekten följs kliniskt samt genom mätning av biokemi och kroppskonstitution.

IGF-1 skall mätas minst årligen. Efter dosjustering kan utvärderande provtagning göras tidigast 6 veckor senare. IGF-1 skall hållas under övre normalområdet (ålder och vikt-korrigerat) oavsett utgångsnivå (2).

DEXA för värdering av skelettet rekommenderas vid baseline samt vartannat år därefter eftersom skelettmineraliseringen kan minska genom ökad remodellering (2).

Patienter med ökar risk för typ 2-diabetes skall följas noggrannt då GH-behandling kan minska insulinkänsligheten (2). Uppkomst av diabetes behandlas på sedvanligt sätt.

Referenser

1.  Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
2. Ho K et al: Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II: a statement of the GH Research Society in association with the European Society fo Pedriatic Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine society and Endocrine Society of Austrlia. European Journal of Endocrinology (2007) 157, 695-700.

Endokrint inaktiva tumörer / adenom

Vanligaste rubbningen. De här tumörerna diagnostiseras oftast mycket sent och är vid upptäckten väl synliga på MR och växer ofta extrasellärt. Patienten har sökt sjukvården antingen för lokala symptom från tumören – huvudvärk, synförsämring eller synfältpåverkan eller för varierande grad av hypopituitarism.

De endokrint inaktiva tumörerna kan producera varierande mängder av såväl gonadotropinerna LH och FSH som av den alfa-polypeptidkedja som är identisk i LH och FSH och humant koriongonadotropin (HCG). Omkring en tredjedel av patienter med endokrint inaktiva tumörer har förhöjda koncentrationer av alfa-peptiden i serum, vid diagnostillfället. Bestämning av denna alfa-subenhet kan användas som markör för tumörtillväxt.

Kraniofaryngiom

Dessa tumörer härrör embryonalt från epitelcellerna i Rathkes ficka och är den vanligaste tumören i hypotalamus / hypofysområdet hos barn och ungdom.

Symptom            

Huvudvärk. Synfältsdefekter. Diabetes insipidus.

Hos barn: Tillväxtrubbningar pga GH-brist

Behandling       

Små tumörer lämpar sig väl för transsfenoidal mikrokirurgi.

Vid de stora tumörerna reseceras partiellt tumören och strålas postoperativt

Monocystiska kraniofaryngiom kan behandlas med instillation av isotop

Sarkoidos, tuberkulos, metastaser

Metastaser främst från cancer i bröst, njure och prostata, kan också drabba hypotalamus-hypofysområdet.

Vanligen är de lätta att misstänkliggöra med MR som visar för dessa förändringar karakteristiska bilder.

Infarcering av hypofysen (hypofysapoplexi)

Symptom            

En typisk sjukhistoria vid hypofysinfarkt är att patienten akut drabbas av mycket svår huvudvärk, dimsyn, uttalad oro, allmänpåverkan och behov av sjukhusvård. Ju mer av hypotalamus som påverkas, desto mer omtöckning, feber och påverkad vätskebalans ses.

Utredning         

Oftalmologiskt status:

Okarakteristisk optikuspåverkan

Om infarkten är associerad med en expansiv process kan utöver n. Opticus också n. III, IV, VI drabbas liksom carotis interna och dess grenar med pareser och sensoriska bortfall som följd.

CT/MR: ökad hypofysvolym

Behandling       

Om högdossteroider medför att patienten mår bra och att visus och synfält normaliseras, kan expansiviteten i sellaregionen följas radiologiskt. Diagnosen (infarkt i tumör eller i normalhypofys) kan ställas i lugnare skede.

 Om infarkten skett i ett prolaktinom skall patienten omedelbart behandlas med dopaminagonist. Andra hypofystumörer exstirperas om de ger lokalsymtom.

Mb Sheehan

Mb Sheehan kallas den hypofysnekros/infarcering som uppstår i samband med förlossning som komplicerats av stora uterusblödningar och långvarig hypotoni. Vid exempelvis heparinbehandling under graviditet ökar risken för Mb Sheehan. Akut, total infarcering av hypofysen är ovanligt, incidensen är cirka två patienter per million och år.

Symptom            

Den typiska patienten får inte i gång amningen, får inte tillbaka menstruationerna inom förväntad tid och är extremt orkeslös, deprimerad.  

Visar successivt tecknen på panhypopituitarism:

• Bristande hyperpigmenteringsförmåga/blekhet (ACTH/MSH-brist).
• Utglesad behåring på pubes, i axiller, i ögonbryn (androgen-brist). Tunn krackelerad ansiktshud (GH-brist).
• Frusenhet
• Torrhet
• Långsamhet (TSH-brist)

Lymfocytär hypofysit

Lymfocytär hypofysit med varierande hypofyshormonsvikter är en ovanlig diagnos, ses främst hos kvinnor under eller efter graviditet. Förekommer tillsammans med andra autoimmuna  manifestationer såsom thyroidit eller diabetes mellitus.

MR-undersökning kan visa både tumörlikt förstorad, normalstor eller atrofierad hypofys. Man brukar följa upp förändringen med glesa MR-undersökningar.

Om förändringen tillväxer och hotar exempelvis chiasma utförs hypofysoperation.

Kongenitala anomalier

1. Pituitary stalk interruption syndrom (PSIS): Barn kan under fostertiden drabbas av en anläggningsanomali att bakloben inte vandrar ned adekvat till sin plats i bakre sella turcica. MR kan ange läget av denna ektopiska baklob alltifrån övre delen av stjälken, längs hypofysstjälken eller bredvid det adekvata baklobsläget. Patienterna drabbas av varierande hypofyssvikter, vanligast GH, LH, FSH och ACTH.
2. Mutationer i genen för den hypofysära transskriptionsfaktorn Pit-1 medför att GH, PRL och TSH cellerna inte färdigdifferentieras, varför syntesdefekter av dessa hormon uppstår. Mutationer i genen för transskriptionsfaktorn Prop-1 medför också multipla hypofyssvikter; alla uppvisar komplett GH-brist och LH, FSH-svikt samt en eller flera ytterligare svikter, mestadels TSH. Den livshotande ACTH-kortisolsvikten kan uppträda sent i livet hos dessa patienter.
3. Idiopatiska hypofyshypoplasier, vars orsaker ännu inte är kända, föreligger också med partiell eller total hypopituitarism.

Iatrogen hypopituitarism

Patienter som genomgått helkroppsbestrålning, hjärnparenkymbestrålning eller cytostatikabehandling av onkologiska skäl eller inför transplantation utvecklar ofta en GH brist och ibland ytterligare svikter.

Effekten av strålning pågår under många år och svikterna kan därmed bli diagnostiserbara först lång tid efter behandlingen.

Traumtisk hjärnskada

Endokrina sequele vid traumatisk hjärnskada har de senaste åren uppmärksammats allt mer. De flesta visar sig vara övergående de första 3-4 månaderna efter skadan. 12 månader efter skadan ses inga nytillkomna sviter som kan hänföras till den traumatiska skadan (1).

Referenser

1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.

De hypofysceller som först brukar svikta vid sjukliga processer i hypothalamus-hypofysområdet är de tillväxthormon (GH)- och gonadotropinproducerande cellerna. Betydligt senare sviktar ACTH, TSH, prolaktin och ADH-produktion.

Bristtillstånd

• Tillväxthormonbrist
• Hypogonadism beroende på LH-, FSH-brist
• Kortisolbrist beroende på ACTH-brist
• Hypotyreos beroende på TSH-brist
• Prolaktinbrist
• Diabetes insipidus (ADH-brist)

Hypofysaxlarnas hormoner insöndras rytmiskt. Koncentrationsvariationerna är stora under dygnet. Alla diagnoser kan ställas polikliniskt. Svårigheten ligger i att i tid misstänka dem, eftersom symtomatologin är subtil och har utvecklats sakta under lång tid (från månader, år till decennier). Dessutom är sjukdomarna ovanliga.

Vägarna till diagnos av hypofyssjukdomarna är fyra:

1. Hypofysär underfunktion
2. Hypofysär överfunktion
3. Lokala symtom såsom huvudvärk, syn- och synfältspåverkan
4. Slumpmässigt upptäckt hypofyssjukdom.

Anamnes

I anamnesen efterforskas såväl tecken på överproduktion som underfunktion enligt nedanstående översikt. Symptomfloran vid hypofysssvikt är som bekant de lågviktiga, icke karaktäristiska symptomens tyranni (1). Se även under respektive diagnos. Synpåverkan och symptom på lokal växt såsom huvudvärk efterfrågas också.

Status

Vanligt rutinstatus inklusive BT utförs. Särskild fokus på ögonstatus (Neurooftalmologiskt status). Avståndet mellan hypofysen och ovanförliggande chiasma opticum varierar allt ifrån ett par millimeter till ett par centimeter, varför synsfältpåverkan kan vara såväl ett tidigt som ett sent tecken på hypofyssjukdom. Nedsatt förmåga att se rött är ett tidigt tecken på synnervspåverkan (3).

1. Synfältsdefekter
2. Visusnedsättning
3. Optikusatrofi

Kemlab

Hypofysutredning kräver omfattande provtagning. Se även PM för Kemlab för utförligare beskrivning om hur proverna tolkas och hur de specifika testerna går till.

Radiologi

MR är förstahandsvalet för att karakterisera patologiska processer i hypothalamus-hypofysområdet. Höjden på hypofysen är normalt 4 mm hos kvinnor och 3,5 mm hos män (2). Ser adenom ner till 2-3 mm jfr CT som endast påvisar 10 mm stora adenom. Cirka hälften av ACTH- och PRL-producerande tumörer är dock inte visualiserbara på MR vid diagnostillfället.

10% av av friska individer uppvisar vid MR en signalförändring i hypofysen av samma slag som vid hypofysadenom, ”incidentalom”. Beslut om operation skall således inte enbart baseras på radiologi utan det krävs också en noggrann klinisk undersökning samt endokrinologisk värdering. Mellanloben kan ibland cystomvandlas vilket kan utgöra ett diffrentialdiagnostiskt problem. Vid graviditet kan framlobens volym dubbleras.

MR visualiserar inte benstrukturerer och förkalkningar (typiskt för kraniofaryngeom), vilket DT och röntgen sella turcica gör. DT skall också användas för att se läge av septum och för att se pneumatiseringsgrad. Färsk eller gammal blödning, fett, cystor ger karakteristiska förändringar på MR. Vid pituitary stalk interruption syndrome kan bakloben synas längs stjälken. MR kan också visualisera en hypofysstjälk som inte är komplett.

ESS, Empty sella syndrome (sella likvor syndrom) är ett radiologiskt fynd; Suprasellära likvorcisternerna hernierar ner i sella turcicas främre, bakre eller centrala delar så att hypofysens övre begränsning ligger minst 3 mm under diaphragma sellae.

Referenser

1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.

Tumörerna dominerar helt bland sjukdomarna i hypofysområdet och är den vanligaste orsaken till hypofysär överproduktion av hormoner. Incidensen av nydiagnostiserade hypofystumörer är 30 fall per miljon och år. De flesta tumörer hos vuxna diagnostiseras när patienten är i 30-60 års åldern. Metastasering är extremt ovanligt, endast enstaka publicerade fall. Hos barn är kraniofaryngiom den vanligaste hypofystumören.

PAD omfattar immunohistokemisk färgning av tumörcellerna för att stadfästa deras hormonproduktion samt sedvanlig bedömning av invasivitet, kärnanomalier, mitosfrekvens, adenom vs hyperplasi. Mikroadenom defineras som tumördiameter < 1 cm och makroadenom > 1 cm. Glöm inte att radiologisk bild som vid hypofysadenom finns hos 10% av friska individer!

Utredning

Sedvanlig utredning av hormonaxlar samt radiologi, se hypofysutredning.

Behandling

Primärbehandlingen vid prolaktinom är dopaminagonister. Vid övriga hypofystumörer är primärbehandlingen kirurgi och alla våra sex sjukvårdsregioner utför dessa operationer. Asymptomatiska hypofystumörer som upptäcks accidentiellt kan behandlas med aktiv expektans, förutsatt att de inte utgör något akut hot mot synen, framför allt hos äldre sköra patienter. Synfältskontroll och MRT görs med jämna intervall.

Medicinsk

1. Dopaminagonist vid prolaktinom
2. Somatostatinanalog vid GH, TSH-tumör
3. GH receptor antagonist vid GH-tumör

Kirurgi             

Preoperativa förberedelser

1. Sedvanlig hypofysutredning görs med provtagning avseende över- respektive underfunktion.
2. Vid endokrint inaktiv tumör (eller gonadotrop) kontrolleras särskilt FSH och alfa subenhet för att kunna följa postoperativt.

Behandlingen består av exstirpation / resektion alternativt cysttömning eller Yttrium-90 instillation vid kraniofaryngiom.

Nittiofem procent av alla tumörer kan tas transsfenoidalt via nässeptum eller via lateral rhinotomi. De övriga opereras transkraniellt beroende på tumörernas komplicerade växtsätt runt opticus och in i parasellära strukturer. Vid stora ingrepp är övergående diabetes insipidus vanligt, ibland förekommer SIADH. För ytterligare synpunkter kring själva hypofyskirurgi hänvisas till avsnittet i PM för operationer. 

Strålning          

Skall i första hand ses som ett komplement till kirurgisk behandling. I vissa fall kan strålning erbjudas som första behandling om kirurgi inte är lämplig. Vanligen ges en daglig dos av 1,8-2,0 Gy fem dagar per vecka till en sammanlagd dos till tumören av 40-50 Gy (1). Hormonhalterna efter strålbehandling sjunker långsamt med en halvering av koncentrationerna på c:a 2 år vilket innebär att det tar lång tid från behandling till behandlingseffekt.

Biverkningar    

De akuta biverkningarna består av illamående, trötthet, förlust av smak och lukt samt hårförlust.

Effekten av strålbehandlingen och risken för hypofysinsufficiens fortgår under många år varför lång uppföljning krävs. Ungefär hälften av patienterna får svikt av GH-, binjure-, tyreoidea- och gonadaxlarnah och behöver substitution (1). Patienterna har 50% risk för subnormala nivåer av minst ett hormon inom 5 år (2). Risken för sekundära tumörer är 1-2% på 20 års sikt (1).

Uppföljning      

Eftersom insufficiens kan uppkomma lång tid efter behandlingen krävs livslång uppföljning hos endokrinologisk expertis (1, 2).

Expektans

Kan tillgripas vid avsaknad av eller lindriga symptom i särskilda fall.

Prognos

Överdödlighet i kardiovaskulära sjukdomar och ett cirka 10 år förkortat liv har rapporterats hos patienter med GH-, endokrint inaktiva tumörer och kraniofaryngiom.

Kirurgens skicklighet betyder mycket för prognosen. Både kirurgi, strålbehandling, substitution av hormonbristerna har förfinats successivt och sjukdomarna diagnostiseras mycket tidigare nu än bara för ett decennium sedan.

Referenser

1. Werner S: Endokrinologi. 2 ed. Liber, Ljubljana, 2007.
2. Snyder P, Cooper D, Martin K, Treatment of gonadotroph and other clinically nonfunctioning adenomas. 2008, UpToDate.

Etiologi

Sjukdomar som kan ge malabsorption: Celiaki, laktosintolerans, gallsaltsmalabsorption, bakteriell överväxt, korta tarmens syndrom, Crohns, koliter, pankreasinsufficiens, perniciös anemi, strålskadad tarm, ventrikelkirurgi, pseudodbstruktion, infektioner.

Symptom

Lång anamnes

• Diarré, knipsmärtor, flatulens.
• Trötthet
• Anemi
• Viktnedgång

Utredning

Anamnes

Övrig anamnes: Familjehistoria, koppling till matintag, avföring(…), allergier/eksem, tid op, tid sjd.

Status

• AT – Feber, Avmagring, Tecken till anemi, Ödem
• Buk – Ömhet, Op-ärr
• PR
• Thyroidea
• Lymfkörtlar
• Hud
• Neuro

Endoskopi

Rektoskopi obligat till att börja med. Kan bli aktuellt med såväl gastro- som coloskopi  i förlängningen.  

Kemlab

• Hb, el, krea (Intorkning)
• Vita, diff, CRP (infektion)
• SR, TPK, alb, orosomukoid (kolit)
• Ca, Mg, Zn, B12, folat, Fe, ferritin, amylas, MCV, MCHC, PK (Malabsorption)
• Endomysieantikroppar (Celiaki)
• F-Hb x 3, leverstatus (Tumör)
• B-glukos, TSH (Funktionell störning)

Behandling

Efter etiologi.

Laktasbrist, oförmåga/nedsatt förmåga att bryta ner laktos/mjölksocker till glukos och galaktos.  

Ses hos 3-4% skandinaver.

Etiologi

Primär laktosintolerans vanligast (få länder förutom nordeuropa där vuxna klarar av mjölk).

Sekundär kan bero på t ex. celiaki, gastroenterit, strålning, alkohol mm. (har flack b-glukoskurva även vid glukosbelastning) 

Symptom

Vid mjölkintag

• Uppblåsthetskänsla med gaser
• Knipsmärtor
• Diarré.

Diffdiagnoser

Celiaki, komjölkallergi, infektiösa och inflammatoriska tarmsjukdomar, IBS , dyspepsi.  

Utredning

Anamnestisk diagnos

Elimination/ provokation

Gentest

Laktosbelastning (flack b-glukoskurva och subjektiva besvär). Ev. prova laktosfattig kost och därefter provokation med 1/2 liter mjölk (förbättring resp. försämring men osäkrare än laktosbelastning).

DNA-prov finns!

Utandningstest för att påvisa ökad mängd vätgas som bildas i tarmen vid bakteriernas nedbrytning av laktoset förekommer, men knappast i primärvårdsvardagen.

Vid komjölksallergi görs pricktest eller RAST.

Behandling

Kostföreskrifter, laktosfattig/laktosfri kost.  

Ev laktas som finns i beredningar som Laktasin®, Laktaid®, Laktrase®. Receptfritt – kan förskrivas som livsmedels-anvisning till barn under 16 år, och tas vid måltid innehållande laktos.

Om inte förbättring tänk på differentialdiagnoserna.

Vanliga orsaker till operation: Crohns, ischemi (trombos, volvulus, inklämt bråck) strålningsenterit, trauma, tumör.

Behandling

• Gallsaltsbindare
• Opiater (minskar motilitet)
• Antibiotika (vid överväxt)
• Bulkmedel (absorberande)
• PPI (vid ulcus)
• Vitaminer och mineral
• Pankreasenzymer (vid fettmalabsorption)

Relativt nyupptäckt (Kollagen colit i Malmö 1976) tillstånd med normal makroskopisk bild vid koloskopi (därav namnet). Delas upp i lymfocytär och kollagen colit beroende på tarmens utseende vid patologisk undersökning. Drabbar ofta äldre damer (ffa kollagen colit).  

Etiologi             

Vanligen idiopatisk men ibland läkemedelsutlöst (SSRI, lanzoprazol och simvastatin klassiker). Kanske ligger en mikroskopisk colit bakom en stor del av läkemedelsbiverkningar i form av diarré.

Symptom          

Vattning diarré.

Diagnos             

PAD.

Behandling      

I första hand försöker man med enterocort men ofta krävs peroral kortison (Prednisolon®) med eller utan tillägg av Azatioprin (Imurel®).

Gallblåsecancern räknas till de extrahepatiska gallvägstumörerna och är relativt ovanlig i Sverige. Incidensen är cirka 5 fall per 100 000 invånare och år. Själva utvecklingen till cancer via cancer in situ beräknas ta c:a 15 år.

Ibland misstänks sjukdomen preoperativt då man vid ultraljud finner en väggförtjockad gallblåsa, vanligen med stenar. Oftast är det dock ett överraskningsfynd när PAD-svar anländer efter en elektiv galloperation. De flesta patienter med gallblåsecancer har också gallsten. Vid c:a 1 % av alla kolecystektomier finner man gallblåsecancer varför preparatet alltid skall öppnas på OP och skickas till PAD.

Epidemiologi

Gallstenar, ffa större än 3 cm. Porslinsgallblåsa är en specialvariant där man på ultraljud ser en förkalkning i väggen. Dessa gallblåseförändringar har en hög risk att bli maligna (15-60% beroende på studie och tid).

Kvinnor. Östrogen. Fetma. Hög ålder. Japan, Polen, Indien, Sydamerika, Nativa Amerikaner. Vanligare hos vita i USA. Arbete inom gummiindustri eller med senapsolja. Tyfoid-infektion. Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom. Polyposis coli. Segmentell adenomyomatosis av gallblåsan. Anomalous pancreaticobilary duct junction (APBDJ).

Symptom

Kan debutera som akut eller kronisk kolecystit.

Ikterus. Viktförlust. Anorexia. Smärta i övre högra kvadranten. Generell svagehet.

GI-blödning. Högt ileus.  Fistlar etc.

Utredning

1. Ultraljud. Väggförtjockad gallblåsa med stenar. Porslinsgallblåsa – en gallblåsa med förkalkning i väggen
2. CT-buk. Ger bättre bild av eventuell spridning, kärlengagemang, resektabilitet etc.
3. MR / MRCP. Ger ytterligare info om den lokala spridningen om resektionsmöjligheten. Görs inte rutinmässigt.
4. Följande kan bli aktuellt i specialfall:
   1. ERCP. Kan ge lite diagnostisk information men ffa för att avlasta.
   2. Laparaskopi med biopisi.
   3. Finnålspunktion. Bara för att konfirmera diagnosen i avancerade fall. Skall inte göras om radikal excision bedöms som möjlig.
   4. Kolecystografi. Används sällan nu för tiden.

Patologisk indelning

Adenocarcinom (80-95%). A) Papillär. B) Tubulär. C) Mucinös D) Signettceller.

Anaplastiskt carcinom (2-7%).

Skivepitelcancer (1-6%).

Adenosquamöst carcinom. Carcinoider. Småcelliga tumörer. Malignt melanom. Lymfom. Sarkom.

Stadieindelning

Handläggning

Indelas i tre kliniska situationer vilket avgör handläggningen

Cancer som upptäcks vid laparoskopisk eller öppen kolecystectomi utan tidigare misstanke om cancer.

• Om diagnosen ställs peroperativt bör man konvertera till öppen operation och radikal kolecystekomi (inkl leverresektion) skall utföras. Om man inte kan utföra detta själv sluts patienten och remitteras till intresserad leverkirurg.
• Om diagnosen kommer postoperativt avgör T-graden vidare handläggning.
• T0 – T1a. Kolecystektomi räcker.
• T1b. Diskussion om kolecystectomi eller radikal operation skall utföras.
• T2 (invasion i muscularis propria). Radikal kolecystectomi. 2 alternativ:
• Hela gallblåsan + minst 2 cms djup av levern avlägsnas (Wedge).
• Resektion av segment IVb och V (görs i Lund samt även intraop radioterapi).
• Reoperationen sker c:a 2,5 mån efter primäroperationen.
• Om primäroperationen gjort laparoskopiskt skall huden runt portarna excideras.

Cancer som identifieras innan operation, samma princeper gäller om upptäckt efter primäroperation.

• Operation skall endast utföras om man anser radikal kirurgi möjlig. Man skall inte operera för att debulka.
• T3 och T4 kräver ofta formell segmentell leverresektion eller mer.
• Om man inte kan få fri marginal till ductus koledokus eller tumören sitter i gallblåsehalsen skall koledoken tas bort och hepaticojejunostomi skall anläggas.
• I Lund görs ofta intraoperativ strålbehandling (IORT).
• Operationsområdet markeras med clips för postoperativ möjlighet till riktad strålbehandling.
• I följande fall är radikal resektion omöjlig och operation kontraindicerad

• Multipla levermetastaser.
• Ascites
• Multipla peritoneala metastaser.
• Fjärrmetastaser.
• Extensiv inväxt i hepatoduodenal-ligamentet.
• Inväxt i eller ocklusion av stora kärl.
• Dåligt skick hos patienten.
• Adjuvant cytostatika är inte aktuell i stadie I, II och III. Ger ingen ökad överlevnad.

Icke-kurativ behandling

• Alla patienter som inte blir föremål för radikal operation skall behandlas palliativt.
• Avlastning av gallvägarna. Wallstent att föredra om OP ändå inte är aktuellt.
• Intestinal bypass om tumören obstruerar tarmen.
• Smärtstillning.
• Radioterapi extern kan övervägas (sällan) i pallivativt syfte. Dåligt tumörsvar.
• Kemoterapi (sällan). De flesta studier som är gjorde har c:a 10-30 patienter. Kräver mer forskning.

Prognos

Dessa tumörer är associerade till kronisk gallstas, cirrhos, hemochromatos, skleroserande kolangit, ulcerös kolit och kongenital cystisk leversjukdom. De har oftast större lokal spridning vid upptäckten än HCC och är mycket aggressiva. Kolangiocarcinom förekommer både intrahepatiskt och extrahepatiskt.

De intrahepatiska tumörerna handläggs som hepatocellulär cancer (se ovan). Går oftast inte att operera eftersom de ofta kommer från hilus och därför oftast engagerar både höger och vänster lob.

När de sitter juxtapapillärt skall de däremot handläggas som periampullär pankreascancer, medan de i övriga fall, d v s proximala extrahepatiska gallgångstumörer, handläggs enligt nedan. Tumörer som växer i bifurkationen för höger och vänster levergång kallas för Klatskin-tumörer.

Symptom

Ikterus. Klåda. Feber. Kolangit

Nedsatt matlust. Viktnedgång. Diffus magvärk

Utredning

1. Kemlab. Blodstatus, Kreatinin, natrium, kalium, Leverstatus, inklusive bilirubin, Amylas, Albumin, CRP, SR, PK-INR, APTT, B-glukos
2. Radiologisk utredning och avlastande behandling
   1. Ultraljud. Primär utredning, som kan ge mycket information rörande stenar, gallvägsdilatation och avgöra om spridning föreligger. Föreligger spridning kan utredningen avslutas och punktion genomföras för diagnos.
   2. MR-lever / MRCP
   3. ERCP. ERCP är bäst både när det gäller diagnostik och att samtidigt kunna avlasta gallvägarna.
   4. PTC
3. Preoperativ utredning
   1. CT-buk + thorax.
   2. Leverangiografi. Om inte MR är tillräcklig för kartläggning.

Handläggning

Behandlingsbeslut. Generellt kan sägas att kolangiocarcinom ej skall opereras kurativt om:

1. Sjukdomen har metastaserat eller växt över på intilliggande organ
2. Det föreligger inväxt i ligamentets kärl, v. porta eller a. hepatica
3. Det föreligger tumörväxt in i andra ordningens gallgångar i båda loberna.

Behandling

1. Kurativ behandling. Leverresektion, storlek beroende på var cancern sitter. Om tumör i koledokus Wedge-resektion + Roux-slynga.
2. Palliativ (avlasta gallflödet)
   1. Endoprotes.
   2. Wallstent. Om kurativ behandling inte är aktuellt.
   3. Roux-slynga. Hepaticojejunostomi.

Stor risk för gallgångsstriktur eftersom koledokens blodförsörjning löper längs med. Kapar man koledokus tvärt skär man samtidgt av all blodförsörjning och läkbetingelserna blir dåliga.

Rätt sätt att handlägga dessa är inläggning av T-drän och remiss till specialiserat center. Behandlingen är i första hand koledokusplastik med försök att sy ihop koledoken. Ofta anläggs T-drän som avlastning ett tag efter. Går det inte att sy ihop primärt krävs hepaticojejunostomi som avlastning. Detta måste också ofta tillgripas om symptom på striktur såsom ikterus uppkommer.

Vid utveckling av striktur görs först diagnostisk ERCP och avlastning med endoprotes. I ett senare skede kan man gå upp och dilatera med ballong via ny ERCP. Alternativet och det som ofta krävs till slut är hepaticojejunostomi.

Sten i gallblåsehalsen som ligger an mot koledokus och orsakar avflödeshinder. Patienten blir ikterisk och risk för utvecklande av fistel mellan gallblåsa och koledok föreligger.

Sedvanlig utredning med ultraljud, ev CT och även MR vid misstanke om kolangiokarcinom.

Opereras öppet på centra med vana för koledokuskirurgi då risk för fistel enligt ovan föreligger, vilken man då kan behöva klyva.

Akut cholangit innebär att en infektion i de djupa gallgångarna orsakar en sepsisliknande bild.

Cholangit kan uppstå p g a avflödeshinder vid t ex gallgångssten, tumör, scleroserande cholangit, papillstenos, benign stenos/striktur (t ex post-op eller kronisk pankreatit) eller igenslaggad endoprotes.

Symptom

Gallstensanamnes, gallgångstumör eller annat predisponerande tillstånd. Smärta övre högra kvadranten. Kraftig allmänpåverkan. Feber, frysningar. Lätt ikterus. Ev chock.

Charcots triad: 1) Palpationsömhet över levern. 2) Feber. 3) Ikterus.

Raynauds pentad: Charcot enligt ovan samt 4) Konfusion. 5) Hypotension.

10% har den s.k. suppurativa form som har ett mer stormigt förlopp. I det klassiska fallet av suppurativ cholangit förekommer Raynauds pentad men bilden är dock oftast förvillande och endast ett fåtal av fallen uppvisar en komplett symtombild. Obehandlat leder tillståndet i princip alltid till döden.

Utredning

Temp, U-sticka

Hb, V, CRP.

Blododling bör tagas på vida indikationer. Helst när patienten frossar.

Akut Ultraljud.

Diagnos

Klinik (charcots triad) och ultraljud ger diagnosen.

Jämfört med kolecystit har kolangiterna mer feber (>39), mer allmänpåverkan, högre bilirubin, högre inflammationsparametrar men mindre ömhet.

Handläggning

1. Inlägges fastande med dropp. Stora mängder Ringer (3 l), ev chock-behandling.
2. Inj Tazocin® 4g x 3 iv
3. Monitorering: P, BT, Sat, tU-diures. Kan gå snabbt så var vaksam. Ev IVA om dålig patient.
4. Avlastning av gallvägarna.
   1. ERCP. Förstahandsmetod.
   2. PTC kan bli aktuellt.
   3. OP + T-rörsdränage eller biliodigestiv anastomos
5. Kolecystectomi görs när allt lugnat ner sig lite. Helst under samma vårdtillfälle.

Uppfölning

I regel krävs ingen vidare åtgärd eller uppföljning efter framgångsrik endoskopisk behandling av patientens ikterus och/eller kolangit, även om det finns en kvarvarande gallblåsa innehållande sten. Endast 10-15 procent av dessa patienter behöver i framtiden cholecystektomeras pga återkommande gallbesvär eller akut cholecystit.

Rutinmässig cholecystektomi rekommenderas ej (stämmer inte riktigt med Lunds rutiner), men en riskbedömning bör göras och patientens egna preferenser efterfrågas. Om rejäl kolangit rekommenderas operation.

Viktigt att informera patienten om att söka på nytt vid fortsatta besvär.

ICD 10

Gallsten med akut cholecystit K80.0 / Akut colecystit K81.0

Annan specificerad kolecystit K81.8 / Kolecystit, ospecificerad K81.9

Akut cholecystit är den vanligaste akuta komplikationen till gallstenssjukdom. Orsaken är i över 90 % av fallen att en eller flera stenar täpper till gallblåsehalsen och hindrar gallans utflöde.

Patogenes

Vid stenorsakad cholecystit täpper en eller flera stenar till gallblåsehalsen och hindrar gallans utflöde. En inflammatorisk process initieras med påföljande ödem av gallblåsans slemhinna, ökad slemhinnesekretion och i ett senare skede även bakterieinvasion (primärt steril inflammation).

Ökat intraluminalt tryck ger upphov till smärta och skadad mucosa med ökad endogen prostataglandinfrisättning, vilket i sin tur aktiverar sekretionen från gallblåsemucosan. En ond cirkel uppkommer med förnyad sekretion från mucosan och ytterligare ökat intraluminalt tryck. Cirkeln kan delvis hämmas genom att ge prostaglandinsynteshämmare, vilket dock är omdiskuterat.

Symptom

Börjar som ett vanligt gallstensanfall med smärta diffust lokaliserad till övre delen av buken, därefte ev smärtfrihet (efter 4-6 tim), sedan distinkt smärta under hö arcus. Kraftig smärta övre högra kvadranten. Murphys tecken. Smärta vid djup inandning. Illamående, kräkningar, anorexi.

Gallstensanamnes. Feber (temp 38-39).

Lätt ikterus (20-40) kan förekomma. Om högre bilirubin eller andra tecken på ikterus bör koledokussten misstänkas.

Peritonit-retning: Pos hältest, pos hosttest, släppömhet, frivilligt / ofrivilligt muskelförsvar.

Utredning

Temp, U-sticka

Hb, V (12-15), TPK, CRP (stegrat). Elstatus. Leverstatus (ev lätt stas), Amylas.

Ultraljud (akut, skall göras inom 12 tim).

–  Väggtjocklek ≥ 4 mm.

–  Distenderad gallblåsa.

–  Stenar inuti.

–  Intramural gas.

–  Perikoecystisk vätska.

–  Ultraljuds-Murphy.

Rtg pulm (utesluter pneumoni + preoperativt).

EKG (utesluter hjärtinfarkt + preoperativt).

Diagnos

Akut cholecystit är framför allt en klinisk diagnos som skall verifieras med ultraljud.

Diffdiagnoser

Se akut buk. Leverabscess, appendicit, pyelonefrit, pankreatit, ulcussjukdom

Basal pneumoni, hjärtinfarkt, högersvikt.

Handläggning

1. Inlägges fastande. Adekvat vätsketerapi
2. Smärtlindring. Om NSAID skall användas eller ej är lite omdiskuterat.
   1. NSAID Voltaren.
   2. Inj. Dilaudid-atropin 0.75 ml vb
   3. Inj. Ketogan 5 mg/ml, 1 ml vb iv/sc.
3. Trombosprofylax LMWH (Innohep eller fragmin (t.ex. 2500 E sc) enl FASS).
4. Antibiotika övervägs. Bör insättas om temp > 38 grader. Tazocin, Zinacef och Flagyl eller Tienam kan bli aktuellt.

Botande behandling. 3 alternativ.

1. Tidig kolecystektomi. Opertion inom 72 tim, helst inom 1 dygn. Nattoperation krävs ej. Hög prioritet dag- och helgtid. Helst lapraskopiskt (inom 48 tim). Annars öppet. Alltid peroperativ kolangiografi! Se PM för kolecystektomi under operationer. Antibiotika. Om temp > 38 grader och alltid ½ – 1 tim innan all OP som profylax. Inj Tazocin 4 g x 3.
2. Operation efter 6-8 veckor (dag 3-21 är jävligast). Ofta krävs öppen operation. Blir aktuellt om inflammationen avklingar på antibiotika och pat inte blir opererad inom rimlig tid.
3. Konsevativ behandling (ASA 4-5 = Hög risk. Demens / Psykisk sjukdom = Kan ej ta ställning)
   1. Antibiotika. Inj Tazocin® 4 g, 1×3.
   2. Följ lab och klinik. CRP dagligen.
   3. PTC. Om kraftigt utspänd / palpabel gallblåsa. Ultraljudsledd punktion. Spola 3 ggr dagligen med 20 ml NaCl för att undvika igenslaggning. Kan oftast avlägsnas efter 5 dgr.
   4. Eventuellt elektiv cholecystektomi (vid förbättring av ASA-klass).

Hemgång

Hemgång efter några dygn postoperativt. Se PM för kolecystektomi under operationer för saker att tänka på vid hemgång efter kolecystektomi. Generellt bör pat följas upp med leverprover om 2-3 v och därefter telefontid.

Komplikationer

Perforation med gallperitonit.

Mirizzis syndrom.

Gallstensileus.

Symptom

Ger i regel smärtor först när gallan stasas och spänner ut gallgångarna. Dov, djupt belägen

molvärk över levertrakten med utstrålning mot ryggen och höger skulderregion.

Vid inkilad papillsten kan den ampullära sfinktern ge samma typ av kramper som gallblåsesten, men smärtan är oftast lokaliserad till epigastriet.

Dessutom ev. ikterus, kittfärgad feaces, mörk urin, ev klåda.

Utredning

Temp, U-sticka

Hb, V, CRP, Leverstatus (bilirubin­), Amylas

Ultraljud. Visar stenen och vidgade gallgångar (koledokus > 6 mm).

Diagnos

Leverstatus visar stas (bilirubin, ALP höga) + Ultraljud sätter diagnosen.

Handläggning

1. Inlägges fastande med dropp.
2. Smärtstillande som vid gallsten.
3. Ställningstagande till kolecystectomi, helst under vårdtiden. Hos yngre patienter < 40 år med misstanke på gallgångssten, bör cholecystektomi utföras primärt såvida inte patienten är ikterisk eller har tecken på cholangit. Peroperativ cholangiografi hos denna grupp verifierar/utesluter gallgångssten. Annars risk för att en ny sten sätter sig medan pat väntar på OP.
4. ERCP med sfinkterotomi (EST) och stenextraktion om stenen finns kvar.

Uppföljning

Om ej pat är kolecystektomerad bör man ta ställning till elektiv operation.

Symptom

Smärta under hö arcus. Plötslig debut. 1 tim efter matintag (äpple, rabarber, lök, ägg, fet mat). Kodein. Duration 15 min – 4 tim (> 6 tim talar för kolecystit). Utstrålning till ryggen (talar för koledokussten), hö axel. Kontinuerlig, varierande intensitet. Uttalad.

Anamnes på tidigare, liknande besvär. Hereditet, graviditet, viktnedgång. Fat, female.

Illamående, kräkningar. Uppspändhet, rapningar etc.

Symptom talande mot gallsten: Smärta som pat besvärats av under längre tid, kontinuerligt. Duration < 15 min. Ej så uttalad så att pat måste avbryta det hon håller på med.

Palpömhet under hö arcus och epigastriet.

Utredning

Bukstatus, PR

Temp, U-sticka (utesluta andra orsaker)

Hb, V, CRP, Leverstatus, Amylas (utesluta annat). EKG?

Ultraljud

Diagnos

Klinik + Ultraljud

Anamnesen viktig då många gallstenar är asymptomatiska.

Diffdiagnoser

Se pm för akut buk resp dyspepsi.

Handläggning

Inj. Voltaren 75 mg im (bör undvikas om kolecystitmisstanke föreligger!) alternativt

Inj. Spasmofen, 1–2 ml x 1–2 sc, im eller långsamt iv alternativt

Inj. Dilaudid-atropin en ampull = 1 ml (2 mg hydromorfon, 0,3 mg atropinsulfat) ml sc. Om Dil-atropin används är pat i stort sätt inläggningsfall.

Morfin skall inte användas vid gallsten!

Om smärtfri

1. Åter hemmet
2. Recept på S Voltaren 50 mg, 1 x 3 vb alt S. Spasmofen 1 vb, 1-4 ggr dagl, 10st
3. Polikliniskt ultraljud, svar till vb DL.

Om ej smärtfri. Perforationsmisstanke. Annan kompl.

1. Inlägges fastande med dropp.
2. Akut ultraljud (morgonen efter om nattetid).
3. Akut kolecystectomi (ev)

Uppföljning

Polikliniskt ultraljud enl ovan

Återbesök DL eller kir-mott med ställningstagande till kolecystectomi

Indikation för elektiv cholecystektomi:

1. Symtomgivande gallstenssjukdom, bör ha recidiverande besvär
2. Förkalkad gallblåsevägg (”porslinsgallblåsa”)
3. En eller flera gallblåsepolyper
4. Tidigare kolecystit eller pankreatit.

Tröskeln för cholecystektomi är lägre hos yngre patienter. Även äldre patienter (>70 år) tolererar en planerad cholecystektomi väl. Ålder i sig kontraindicerar ej galloperation.

Operationsmetod

Se PM för kolecystektomi under operationer.

Elektiv laparoskopisk cholecystektomi kan utföras polikliniskt hos minst 50 procent av patienterna. Operation på morgonen och därefter cirka 6 timmars postoperativ övervakning.

Komplikationer

Akut cholecystit, cholangit/ikterus (choledochussten), pankreatit, gallstensileus, cancer.

Gallstenens huvudbeståndsdelar är cholesterol, bilirubin och kalcium samt mindre mängder fettsyror, triglycerider, proteiner och polysackarider. Förutsättningen för bildning av cholesterolkristaller och konkrement i gallblåsan är en galla som är övermättad med cholesterol.

Vid nedsatt tömning av gallblåsan, t ex vid långvarig svält eller extrem bantning, riskerar cholesterolkristaller att ansamlas och kan leda till stenbildning. Kvinnor bildar i regel gallsten tidigare än män, vilket bl a anses bero på graviditet, varvid cholesterolmetabolismen förändras med utsöndring av mer lithogen galla och försämrad gallblåsetömning.

Riskfaktorer: Hög ålder, kvinna, övervikt, viktnedgång, graviditet, p-piller, somatostatin beh., Crohns, ventrikelresektion, resektion av disala ileum.

Asymtomatisk gallstenssjukdom skall ej behandlas (stenar i gallblåsan) om inte patienten har diabetes eller annan speciell omständighet föreligger.

Vid akalkulös cholecystit anses en kemisk retning/inflammation leda till ischemi av gallblåsemucosan.

Utlösande faktorer till denna kemiska inflammation är t ex långvarig dehydrering, multipla blodtransfusioner

eller gallstas sekundärt till fasta och parenteral nutrition. Systeminfektion, större operation, allvarligt trauma,

avancerad kardiovaskulär sjukdom etc.

Symptom

Försämrad rejält sjuk patient enligt ovan.

Palpabel resistens på platsen för gallblåsan.

Utredning

• Temp. Hb, V, CRP, Na, K, Krea, Leverstat.
• Blododling?
• Ultraljud ställer diagnosen.

Behandling

Intravenöst antibiotika, Tazocin

Perkutant dränage om utebliven förbättring på AB

Öppen kolecystectomi om man trots allt väljer att operera.

God prognos. Behöver i stort sett inte följas efter operation.

Svårt att skilja från HCC preoperativt. I Lund sticker man inte innan pga risken för spridning.

Denna cancerform utgår från hepatocyterna och är den vanligaste maligna tumörsjukdomen i Sydostasien, Japan och södra Afrika.

Riskfaktorer

Alla orsaker till cirrhos ex. Hepatit B och C, Alkoholism, Hemokromatos.

Därtill Leveradenom, Blodgrupp B, Aflatoxin (mögel). Parasitsjukdomar (Liver-fluke. Echinococcus).

Klinik (kronologiskt)

Smärtor

Tyngdkänsla

Ascites

Viktnedgång

Trötthet

Nedsatt matlust

Ikterus

Små hepatocellulära carcinom är oftast symtomfria, vilket gör att de sällan upptäcks i tid för resektion.

Utredning

Kemlab

Rutinlab. Blodstatus, Kreatinin, natrium, kalium, Leverstatus, inklusive bilirubin, Amylas, Albumin, CRP, SR, PK-INR, APTT, B-glukos

Specifik biokemisk utredning

a-fetoprotein (AFP). Bästa markören för HCC, diagnos om > 400. AFP kan även vara högt vid testikelcancer/teratom.

CEA. Uteslut primär coloncancer.

Entamöba histolytica-serologi

Echinokock-serologi

Fyslab

Ultraljud med kontrast. Primär undersökning. Små levermetastaser ner till under 5 mm i diameter kan hittas. Små primära högt differentierade maligna levertumörer verkar i allmänhet svårare att visualisera.

Magnetresonanstomografi (MR). För en fullständig preoperativ kartläggning av anatomi, tumörutbredning och tillförande kärl är MR det bästa tillägget till ultraljud med kontrast.

Datortomografi (CT). Finns ej tillgång till MR inom rimlig tid är CT och CT-angio alternativet.

Punktionscytologi. Då röntgenundersökning och labprover inte entydigt talar för primär levercancer, samt vid konstaterad sekundär levertumör, rekommenderas punktionscytologi. Om kurativ kirurgi bedöms vara möjlig vid trolig primär levercancer bör preoperativ punktion undvikas p g a risk för spridning via stickkanalen.

Handläggning

Behandlingsbelsut. Schematiskt kan man säga att cancern är inoperabel om den:

Metastaserat

Växer i båda loberna (ev utvidgad högersida?) eller i leverhilus

Patienten har cirrhos

Operativ behandling. Operation är den primära behandlingen. Målet är att ta bort all tumörvävnad med minst 1 cm marginal.

Radiofrequency ablation bör övervägas hos patienter med primär levercancer eller metastaser om spridd sjukdom utanför levern ej föreligger och om operation ej är möjlig. En nål införs under vägledning med ultraljud centralt i lesionen och en 12 minuter lång värmebehandling med radiovågor ges.

Kemoembolisering. Palliativ behandling. Inte så ovanligt i Lund. Se separat PM under ”Ingrepp”.

Levern är den vanligaste lokalisationen för metastaser från tumörer i bukhålan, men även för andra tumörer.

De vanligaste primärtumörerna är från Colon (särklass vanligast), men även lunga , prostata, bröst, pankreas, cervix, njure, hud. En specialare är malignt melanom i ögat som ofta metastaserar till levern (blind, gul patient).

Symptom

Smärtor, tyngdkänsla

Ascites, viktnedgång, trötthet, nedsatt matlust, ikterus

Ev leversvikt om utbredd metastasering.

80% av alla levermetastaser är synkrona men alla upptäcks inte vid OP.

Utredning

Kemlab

Rutinlab. Blodstatus, Kreatinin, natrium, kalium, Leverstatus, inklusive bilirubin, Amylas, Albumin, CRP, SR, PK-INR, APTT, B-glukos

Specifik biokemisk utredning

a-fetoprotein (AFP). Bästa markören för HCC. AFP kan även vara förhöjt vid testikelcancer/teratom.

CEA. Skall alltid vara taget inför OP. Om ej förhöjt bör man dra öronen åt sig.

Fyslab

Ultraljud med kontrast. Primär undersökning. Små levermetastaser ner till under 5 mm i diameter kan hittas. Små primära högt differentierade maligna levertumörer verkar i allmänhet svårare att visualisera. Räcker ej som preoperativ undersökning.

Datortomografi (CT). Finns ej tillgång till MR inom rimlig tid är CT och CT-angio alternativet. Kan oftast bekräfta metastasmisstanke (multipla förändringar, primärtumör på annan plats, tillväxt) och avgöra resektabiliteten (artärer, vener).

Magnetresonanstomografi (MR). För en fullständig preoperativ kartläggning av anatomi, tumörutbredning och tillförande kärl är MR det bästa tillägget till ultraljud med kontrast.

Punktionscytologi. Om kurativ kirurgi bedöms vara möjlig vid trolig levermetastas bör preoperativ punktion undvikas p g a risk för spridning via stickkanalen.

PET-scan. Kan finna extrahepatisk tumörväxt i 25% av patienterna som annars blivit förmål för resektion. Görs endast på specifik indikation i Lund.

Handläggning

Patienten skall vara operabel och tumören resektabel för att operation skall bli aktuellt. Förväntad överlevnad hos en 80-årig patient är 8 år. Trots operation blir inte så många botade men patienterna kan leva länge med sin tumörsjukdom och ha hög livskvalitet.

Leveroperation sker 1-3 mån efter tarmoperation. Gärna cytostatika efter onkologkontakt i vänteperioden.

Resektion med kurativ ambition är möjlig om

1. Stor sannolikhet att det är  metastas. CT-utseende? Finnål? PET? Se upp för leverspecifikt MR-kontrast (skiljer ej metastas från hemangiom).
2. Max 3-4 tumörer? Ingen kontraindikation längre om fler så länge pat klarar ingreppet och 25% av levern finns kvar efter.
3. Ingen extrahepatisk tumörväxt. Lungmetastas skall kunna recesseras.
4. Resektionsmarginal > 10 mm möjlig.

Radio frequency-ablation (RF behandling) bör övervägas hos patienter med levermetastaser och där operation ej är möjlig.

Neoadjuvant cytostatika

Ges om metastaserna inte är resektabla utan preop CS men förhoppning finns att den kan vara det efter. Ges även generellt om pat har mer än 4 metastaser eller vid extrahepatisk växt. PET ofta av värde vid dessa ”på gränsen-fall”.

FLOX (5-FU + Leukoverin + Oxaliplatin) är vanligast, ges tills pat är resektabel eller man inte får mer effekt. Utvärdering med CT varannan månad. Man bör inte operera om tumörerna börjar ÖKA i storlek igen. Operation lämpligast 3 v efter sista cykeln, 2 v anses för kort tid, om 4 v väntan kan man behöva ny CT. FLOX försämrar levern kvalitet, gör det svårare att operera och försvårar det intraoperativa ultraljudet.

Andra typer av kemoterapi än FLOX som kan övervagas är 1) FLV bara. 2) FLV + Campto. 3) Avastin (VEGF-hämmare), operation först 6-8 v efter sista cykeln pga ökad blödningsrisk och försämrad läkning. 4) Erbitux (EGF-hämmare).

Adjuvant cytostatika

Efter radikal operation blir det oftast fråga om adjuvant cytostatika i form av FLOX eller FLV + Campdo med start inom 6 v efter. Vanligen ges detta i 6 cykler alt. 4 cykler under 6 v. Om och vad som väljs beror på vad pat haft tidigare och hur den svarat. CT-buk 1 mån postoperativt rekommenderas. Kontroller med CT-buk och CEA görs efter 3 mån, 6 mån, 1 år och därefter varje år i 5 år.

Palliativ cytostatika

Palliativ cytostatika (samma alt som ovan? Gemzar?) blir ofta aktuellt om pat inte är resektabel. CT görs varannan månad för att utvärdera effekt. När sjukdomen börjar progrediera avbrytes behandlingen.

Prognos

5-årsöverlevnaden efter kirurgisk resektion ligger kring 30%.

IBD innefattar:

–          Ulcerös colit (UC), inklusive ulcerös proctit (UP)

–          Crohns sjukdom (CD)

–          Mikroskopisk colit (kollagen eller lymfocytär). Avhandlas i separat PM.

Diagnosen obestämbar colit (indeterminate colitis) används för de cirka 10 % av fallen där det otvetydigt föreligger en inflammatorisk tarmsjukdom i colon/rektum, men säker avgränsning mot UC eller CD ej kan göras

IBD är en kronisk, periodvis mer aktiv inflammation av okänd genes som oftast sitter i mukosan. Sjukdomarna går vanligen i skov med långa perioder av låg aktivitet spontant. Cirka 20% av IBD-patienterna har dock en kronisk kontinuerlig sjukdomsaktivitet.

Vid UC respektive UP och mikroskopisk colit engageras slemhinnan kontinuerligt i kolon och/eller rektum.Vid CD kan hela magtarmkanalen (mun till anus) vara mer eller mindre engagerad. Oftast föreligger inflammationen diskontinuerligt i ett eller flera segment (vanligast i ileocekalområdet, s k terminal ileit eller regional ileocolit). Vid CD föreligger ofta djup inflammation i tarmväggen med strukturella förändringar, t ex stenoser, som följd. Vid CD förekommer även fistulerande sjukdom (oftast perianalt) i cirka 20% av fallen.

Etiologisk forskning både vid UC och CD fokuseras nu särskilt på interaktioner mellan mikroorganismer (patogener såväl som normalflora) och tarmepitelet, eventuellt med någon annan faktor (dietär, genetisk) som predisponerar särskilda individer.

Symptom          

1. Diarré. Överväg alltid IBD vid lös avföring, med slem- och/eller blodtillblandning, särskilt om >3 veckors besvär, accentuerat förlopp med imperiösa trängningar, ej utlandsresa eller misstanke om infektiös orsak.
   • Vid UC ofta tömningar med bara slem och blod.
   • CD har vanligen mer grötformad diarre.
   • Hastigt påkommen frekvent diarre (>8-10/dygn) med feber talar för infektion.
   • OBS! UP kan istället vara förenat med förstoppning.
2. Buksmärtor
   • Vid UC ofta tenesmer i vänster fossa som lättar efter tarmtömning.
   • CD med palpapel, ömmande resistens i höger fossa och måltidsrelaterade smärtor.
3. Viktnedgång, allmän sjukdomskänsla, feber
   • Vid CD ofta subfebrilitet eller oklara febertoppar.
   • Vid UC är feber ett allvarligt tecken.
   • Tillväxthämning/amennoré vid långvarigt sjukdomsförlopp.
4. Perianala förändringar förekommer ofta vid CD i form av perianal missfärgning, induration, fistlar, ibland anal stenosering/fissur.
5. Extraintestinala manifestationer
   • Hud (Erytema nodosum, pyoderma gangrenosum).  
   • Ögon (Irit, uveit, episklerit).  
   • Leder (Pelvospondylit/sacroileit, monoartriter, atralgier).  
   • Lever (Transaminas-ALP stegring. Primär skleroserande kolangit ses bland).  

Utredning

Anamnes           

Aktuella besvär. Avföringsfrekvens. Feber. Viktnedgång. Buksmärta.

Hereditet för UC/CD?

Rökvanor? (icke-/ex-rökare vanligare vid UC; CD ofta (stor)rökare).

Tidigare sjukdomar? (Oklara diarrébesvär, tidigare anala besvär, ledproblem, appendektomi, genomgången appendicit verkar protektivt för UC, men ej för CD).  

Medicinintag? (NSAID kan t ex utlösa skov).

Status                 

Fokus på AT inkl. temp, puls och blodtryck, bukstatus samt PR

Vid misstanke på akut colit är tempstegring, tackycardi, allmänpåverkan samt akut bukstatus (palp. ömhet, defence) allvarliga tecken och talar för svårt skov.

Kemlab             

1. Blodstatus, diff. Elstatus inkl Krea och Mg. Leverstatus. Koagulationsstatus.
2. CRP. SR. Albumin, Elfores inkl Orosomukoid.
3. B12 och Folat vid misstanke om CD (Mått på proximalt respektive distalt upptag).
4. Blodgrupp och BAS vid akut skov.

Anemi, hypoalbuminemi och ökad inflammatorisk aktivitet talar för IBD.

Trombocytos förekommer nästan aldrig vid infektiös orsak, men är vanlig vid IBD-skov.

Vid akut colit-misstanke är redan mindre sänkningar av Hb och albumin allvarliga tecken, liksom måttlig CRP/SR förhöjning, men främst orosomukoid

Vid CD kan albumin och Hb vara mer påtagligt sänkta utan att patienten är allvarligt sjuk.

Baktlab             

Avföringsprov för odlingar av vanliga tarmpatogener inklusive Campylobacter Jejuni, prov för Cl. Difficile cytotoxin B samt cystor och maskägg ska alltid tas vid ett förstagångsskov. Vid akut skov tas blododling.

Radiologi            

Buköversikt (ev. med försiktig luftinsufflation i colon om erfarenhet finns) görs vid skov för att utesluta toxisk colondilatation, perforation. Kan ge vägledning avseende utbredning.

Vid misstanke om abscess bör ultraljud eller CT utföras.

Leukocytscint kan ge ytterligare information i särskilda fall.

Tunntarmsröntgen med sond utförs vid CD för att kartlägga utbredningen.

Endoskopi        

Rektoskopi (eller flexibel videoendoskopi om tillgång finns, oförberedd tarm). Vid akut UC eller UP är slemhinnan ensartad krafigt svullen, rodnad, lätt- eller spontanblödande och det föreligger ofta beslag av pus/slem.

Koloskopi vid akut colit-frågeställning bör endast utföras av erfaren endoskopist. Komplett ileokoloskopi med multipel, seriell biopsitagning görs vanligen först när den akuta situationen är under kontroll för att fastställa utbredning och grad.

Diagnos             

Klinik sammanvägd med PAD-bild.

Diffdiagnoser  

Infektion, Malignitet, Divertikulos/it, Hemorrojder, Okomplicerad analfissur, Funktionella tarmstörningar (IBS, Har vanligen ej viktnedgång, besvär på natten, tempstegring eller blod per rektum). Celiaki, laktosintolerans (sällan med dramatisk bild och/eller blodig diarre). Se även PM för Diarré.

Handläggning 

Behandlingen är komplicerad och det gäller att hålla tungan rätt i mun. Det är lätt att blanda ihop akut och kronisk behandling av CD och UC. Behandlingen är också beroende på sjukdomens svårighetsgrad och utbredning. Nedanstående översikt är ett försök att bena upp det hela.

Nyinsjuknande i misstänkt inflammatorisk tarmsjukdom

Principerna för omhändertagandet är det samma som vid ett akut skov vid känd sjukdom enligt nedan. Fundera kring diffdiagnoser och säkra avföringsodlingar. Patienten skall alltid vårdas på infektionsklinik tills odlingarna är utsvarade negativa oavsett om misstanken om IBD är mycket hög.

Föranstalta endoskopisk utredning  i den mån det behövs för att fastställa trolig diagnos och utredning.

Sätt in behandling enligt nedan.  

Patient med känd IBD söker på akuten

Ta tag i saker och ting, de söker av en anledning. Avvakta inte på ett tamt sätt! Beror ofta på bristande dagkontinuitet och sviktande patientansvar. Det mesta kan lösas med ökad steroiddos, ibland räcker det med receptförnyelse. Lägg inte in med dropp bara vilket gör att man tappar tempo. Behandla!

Om patient med UC söker med mer symptom efter steoidreduktion skall dosen ökas igen (1). Instruera patienten att trappa ner dosen igen när symptomen förbättrats. Om patient med UC söker pga buksmärtor eller feber bör denna inläggas för effektivare terapi (1). Ta prover enligt ovan.

Om patient med CD söker med systemiska symptom (feber, smärta) kan dessa tolereras i högre grad än vid UC. Var mycket försiktig med smärtlindring av CD-patienter. Dessa har av någon anledning mycket lätta att bli morfinister (1). Alvedon må brukas i hemmet. Morfinpreparat skall endast användas i perioperativa situationer. NSAID kan utlösa skov av Crohn och bör inte användas. Dexofen och liknande preparat har ofta en negativ förstoppande effekt.

Akut skov Ulcerös Colit

Avgör svårighetsgrad på skovet och bestäm vårdnivå. Med anamnes, statusfynd och ovanstående enkla labprover fastställer man snabbt (< 1 timme) om det föreligger ett svårt colitskov eller ej. Ta hjälp av nedanstående tabeller men oftast blir det en klinisk bedömning.